早期生活压力与NAD+/SIRT1通路遗传风险交互作用促进男性抑郁症发生及其神经机制研究

《Translational Psychiatry》：Interaction of early life stress and NAD?+?/SIRT1 pathway genetic risk promotes depression

本研究针对抑郁症异质性高、现有治疗疗效有限的临床难题，聚焦NAD+/SIRT1通路在早期生活压力（ELS）诱发抑郁中的作用机制。研究团队通过构建通路多基因风险评分（PRS），发现该通路遗传风险与ELS交互作用显著影响男性抑郁症状（β=2.9275, p=0.0002），并首次揭示该交互作用通过改变伏隔核（NAc）与额叶功能连接模式介导抑郁风险，且独立于体脂百分比。该发现为开发针对ELS暴露男性的精准干预策略提供了新靶点。

　　

抑郁症是全球范围内导致生活质量下降和精神负担加重的重要精神障碍。尽管现有抗抑郁药物种类繁多，但治疗效果却因人而异，这很大程度上源于抑郁症本身的高度异质性——不仅临床表现多样，其背后的遗传基础和神经生物学机制也错综复杂。在众多影响因素中，性别差异尤为突出：大量研究表明，男性和女性在抑郁症的发病年龄、病程演变和核心症状等方面都存在显著区别，这可能与激素水平、遗传易感性和发育阶段等多重因素共同调节应激反应和情绪管理有关。因此，将性别作为关键生物学变量进行考量，对于深入解析抑郁症发病机制、开发更具针对性的治疗方案至关重要。

近年来，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖性蛋白去乙酰化酶sirtuin-1（SIRT1）已成为精神疾病研究的新焦点。SIRT1参与调控多种关键生理过程，其功能失调与多种疾病状态相关。Morató等学者在2022年的动物实验中发现，经历围青春期应激（即早期生活压力，ELS）的雄性小鼠在成年期出现脂肪组织组成改变和社交行为减少等抑郁样表现。特别值得注意的是，这些变化与大脑奖赏关键脑区——伏隔核（NAc）内Sirt1基因表达下调及NAD⁺/SIRT1通路功能受损密切相关。而通过补充烟酰胺单核苷酸（NMN）提升NAD⁺水平，能够有效逆转这些行为异常。这提示我们，ELS可能通过干扰NAD⁺/SIRT1通路，进而诱发抑郁相关行为。然而，这一通路在人类抑郁症中与ELS和性别的关联、其与肥胖的关系、以及对NAc功能的影响均属未知，严重阻碍了将该通路成分转化为生物标志物或治疗靶点的进程。

为解决这一知识空白，由Dóra T?r?k领衔的研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了最新研究成果。研究团队设定了四个核心目标：首先，探究NAD⁺/SIRT1通路基因与ELS的交互作用对人类抑郁症的贡献；其次，评估该交互作用是否通过体脂百分比间接影响抑郁；第三，探索该交互作用是否与NAc的功能连接改变相关；最后，检验上述关系中存在的性别差异。

为达成这些目标，研究人员巧妙运用了多种关键技术方法。研究主要依托英国生物银行（UK Biobank）大规模人群队列（N=334,248），将其分为发现组和靶标组进行基因组关联分析（GWAS）和多基因风险评分（PRS）计算。他们基于Morató等报道的NAD⁺/SIRT1通路基因集，利用LDpred2算法构建了通路特异性PRS。通过线性回归模型检验PRS与ELS的交互作用对抑郁症状评分的影响，并采用结构方程模型（lavaan包）进行中介效应分析，以厘清体脂百分比的作用。此外，研究还利用一个独立的匈牙利队列（N=102）的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据，以NAc为种子点，分析了其全脑功能连接与PRS×ELS交互项的关系，所有分析均严格控制了性别、年龄、基因分型芯片等混杂因素。

NAD⁺/SIRT1通路PRS与ELS交互作用对抑郁评分的影响

研究结果显示，NAD⁺/SIRT1通路PRS本身的主效应并不显著，但其与ELS的交互作用对抑郁症状评分具有显著影响。在总人群和男性亚组中，交互项的p值均达到显著性水平（总人群p=0.0074；男性p=0.0002），其中男性亚组的解释方差变化百分比（ΔR² perc）高达0.5037%，效应值（β）为2.9275，表明在男性中，携带较高通路遗传风险且经历ELS的个体，其抑郁症状更为严重。而在女性亚组中，这一交互作用未达到统计学意义（p=0.4623）。

体脂百分比在介导遗传风险与ELS交互作用中的角色

中介分析表明，尽管体脂百分比本身对抑郁评分有显著的直接效应（p < 2.2e-16），但PRS与ELS的交互作用通过体脂百分比影响抑郁的间接效应（a×b路径）在总人群、男性和女性亚组中均不显著。这意味着，NAD⁺/SIRT1通路遗传风险与ELS共同推高抑郁风险的过程，并非通过影响成年期的体脂百分比来实现，该效应是独立的。

静息态下NAc功能连接与遗传风险及ELS交互作用的关联

功能连接分析揭示了显著的性别特异性效应。在男性中，较高的PRS×ELS交互得分与NAc和大脑额叶区域（包括额中回以及额下回三角部）之间更强的功能连接正相关（β=0.3859, p=0.0145）。相反，在女性中则观察到相反的关联模式，即交互得分越高，NAc与这些脑区的连接越弱（β=-0.3850, p=0.0010）。这表明，相同的遗传与环境风险因素，在男性和女性大脑中可能引发了方向相反的神经环路适应性改变。

本研究成功地将动物实验的发现转化至人类研究，提供了强有力的遗传学证据，表明NAD⁺/SIRT1通路是连接ELS与抑郁症，特别是男性抑郁症的重要生物学桥梁。研究证实，该通路遗传风险与ELS的交互作用能独立于体脂因素，直接增加男性抑郁易感性，并特异性地改变与奖赏和情绪调节相关的NAc-前额叶皮层环路的功能连接。这些发现不仅深化了对抑郁症性别差异机制的理解，也为针对特定亚群（如具有ELS暴露史、携带特定遗传风险的男性抑郁症患者）开发精准治疗策略指明了方向。例如，补充NAD⁺前体（如NMN）或SIRT1激活剂（如白藜芦醇）可能成为该亚群潜在的新型干预手段。总之，该研究强调了在抑郁症研究和治疗中综合考虑遗传背景、早期环境暴露和性别因素的重要性，推动了精神疾病向精准医学迈进的步伐。