外周血NMDAR亚基NR1和NR2作为精神分裂症工作记忆改善的生物标志物研究

《Schizophrenia》：Peripheral NMDAR subunits as predictors of working memory improvement in schizophrenia

本研究针对精神分裂症认知障碍缺乏有效生物标志物的难题，探索了外周血NMDAR亚基NR1/NR2与tDCS干预后工作记忆改善的关联。研究发现基线NR1水平在患者中显著降低，且在后顶叶皮层(PPC)靶向tDCS组中，基线NR1/NR2水平与工作记忆改善呈负相关，而NR水平变化与认知改善正相关。这表明外周NR1/NR2有望成为预测认知干预疗效的生物标志物，为NMDAR功能低下假说提供了临床支持。

　　

在精神分裂症的治疗领域，认知功能障碍一直是个棘手的难题。超过80%的患者受到认知缺陷的困扰，这些缺陷严重影响他们的社会功能和生活质量，但现有的干预措施效果有限且改善缓慢。更令人困扰的是，患者之间的异质性导致治疗效果差异很大，这使得寻找能够预测治疗反应的生物标志物成为当务之急。

科学家们逐渐将目光聚焦于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)功能低下假说。这一假说认为，NMDAR的功能异常可能是精神分裂症认知障碍的核心机制。NMDAR就像大脑中的"信息指挥官"，由多个亚基组成，其中NR1亚基负责受体的运输和定位，NR2亚基则调节受体功能并对认知过程至关重要。当这些亚基功能异常时，就会导致认知功能紊乱。

然而，直接测量大脑中的NMDAR活性几乎不可能，这给临床监测带来了巨大挑战。有趣的是，研究人员发现外周血细胞中也存在NMDAR亚基，而且神经元来源的细胞外囊泡能够携带NMDAR成分通过血脑屏障进入血液循环。这为通过血液检测来反映中枢NMDAR功能状态提供了可能。

基于这一思路，北京安定医院的研究团队开展了一项创新性研究，探索外周血NMDAR亚基NR1和NR2能否作为预测精神分裂症患者认知改善的生物标志物。该研究团队此前已经发现，针对后顶叶皮层(PPC)的经颅直流电刺激(tDCS)能够有效改善精神分裂症患者的工作记忆，但其作用机制与个体差异尚不明确。

研究团队采用了随机对照试验设计，纳入60名临床稳定的精神分裂症患者和30名健康对照。患者被随机分为三组：主动DLPFC刺激组、主动PPC刺激组和假刺激组。所有患者接受连续5天的tDCS干预，同时在基线、第1周和第2周进行认知评估和血液样本采集。研究人员使用酶联免疫吸附测定(ELISA)技术定量检测NR1和NR2浓度，并通过MATRICS共识认知电池(MCCB)等多个工具评估认知功能。

主要技术方法包括：采用随机对照试验设计，纳入60例临床稳定精神分裂症患者和30名健康对照；使用高精度经颅直流电刺激(tDCS)设备进行靶向干预；通过酶联免疫吸附测定(ELISA)定量分析外周血NR1/NR2亚基浓度；运用MATRICS共识认知电池(MCCB)等多维度认知评估工具；采用线性混合模型和Spearman相关分析进行统计学处理。

患者与对照组NR水平比较

研究发现，精神分裂症患者的基线NR1浓度显著低于健康对照组，具有中等效应大小(Cohen's d=0.8)。这一发现与NMDAR功能低下假说相一致，证实了精神分裂症患者存在外周NR1水平异常。相比之下，NR2浓度在两组间无显著差异，提示不同NMDAR亚基在疾病中的变化模式可能不同。

基线NR与认知/认知变化的相关性

在全体患者中，基线NR2水平与视觉学习能力呈正相关，这表明NR2可能在某些认知域中具有特异性作用。更重要的是，在主动PPC刺激组中，基线NR1和NR2水平与第1周过滤效率指标的变化呈显著正相关，其中NR1的相关性在错误发现率(FDR)校正后仍保持显著。这一发现提示，基线NR水平可能对特定靶向干预的认知改善效果具有预测价值。

tDCS对患者NR特征的影响

分析显示，三组患者在基线NR水平上无显著差异，且在整个干预过程中，NR1和NR2浓度均未出现显著的组别与时间交互作用。这表明5天的tDCS干预可能不足以引起外周NR水平的系统性变化，或者NR水平的改变需要更长时间才能在外周血中检测到。

NR变化与工作记忆改变的相关性

在主动PPC组中，NR1在第1周和第2周的变化以及NR2在第1周的变化与过滤效率指标的改善呈负相关。这一发现表明，即使总体NR水平没有显著变化，个体NR水平的动态变化仍可能与认知改善相关，强调了考虑个体差异的重要性。

研究结论表明，外周血NR1水平在精神分裂症患者中显著降低，为NMDAR功能低下假说提供了直接证据。在主动PPC刺激组中，基线NR水平负向预测工作记忆改善，而NR水平的变化与认知改善正相关，这支持了外周NR1/NR2作为预测性生物标志物的潜力。值得注意的是，这种关联具有靶点特异性，仅在PPC刺激组中显著，这与PPC在工作记忆中的重要作用相符。

这些发现的重要意义在于，首次证实了外周NMDAR亚基与精神分裂症认知干预效果的关联，为开发个体化治疗策略提供了新思路。通过简单的血液检测，临床医生可能能够预测患者对特定认知干预的反应，从而实现精准医疗。此外，研究结果进一步强化了NMDAR在精神分裂症认知病理生理中的核心地位，为开发新的治疗靶点提供了理论依据。

然而，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小，健康对照组缺乏纵向数据和认知评估，这些都需要在未来更大规模的研究中进一步完善。总体而言，这项研究开辟了通过外周生物标志物预测精神分裂症认知干预效果的新途径，对推动精准精神病学发展具有重要价值。