GBA1变异帕金森病胆碱能系统早期退变的纵向双示踪PET研究：揭示认知衰退的新机制

《npj Parkinson's Disease》：Modelling cholinergic and dopaminergic function over time in Parkinson’s disease with and without GBA1 variants

本研究针对GBA1变异帕金森病（GBA-PD）患者认知衰退加速的临床难题，通过首次采用纵向双示踪PET（18F-FEOBV胆碱能成像和18F-FDOPA多巴胺能成像）技术，揭示了GBA-PD患者右侧中央前回及额中回存在基线胆碱能支配减低，且该改变独立于年龄、性别因素。尽管两组患者胆碱能退变速率无显著差异，但GBA-PD患者表现出更差的执行功能。研究未发现GBA1状态对多巴胺能信号及其进展的影响。该研究为GBA-PD的胆碱能早期受累提供了直接影像学证据，支持18F-FEOBV PET作为潜在生物标志物的进一步评估。

　　

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，其临床表现具有高度异质性。其中，携带GBA1基因杂合变异的帕金森病患者（GBA-PD）通常面临更为严峻的预后，尤其是认知功能加速衰退，这提示可能存在独特的神经病理机制。传统观点认为帕金森病的核心病理在于黑质多巴胺能神经元的退变，然而，越来越多的证据表明，胆碱能系统的退化在认知障碍的发生发展中扮演着关键角色。那么，在GBA-PD这种特殊亚型中，胆碱能系统与多巴胺能系统究竟是如何随时间演变的？二者的退变轨迹有何不同？这些问题对于理解GBA-PD的疾病本质、开发早期干预策略至关重要。

为了回答这些问题，由Sofie Slingerland和Eline K.R. de Meyer共同领导的研究团队在《npj Parkinson's Disease》上发表了他们的最新研究成果。他们开展了一项开创性的纵向研究，首次同步追踪了GBA-PD与非GBA-PD患者大脑内胆碱能和多巴胺能神经支配的动态变化。

研究者们采用了多项关键技术方法：研究纳入了171名帕金森病患者（44名GBA-PD，127名非GBA-PD）的队列，部分来自荷兰帕金森队列（DUPARC），部分来自其他补充队列；对所有参与者进行了详细的临床和神经心理学评估；利用¹⁸F-氟乙氧基苯并维沙米科尔（¹⁸F-FEOBV）PET成像特异性评估胆碱能突触前末梢完整性（通过囊泡乙酰胆碱转运体示踪），并利用¹⁸F-氟多巴（¹⁸F-FDOPA）PET成像评估多巴胺能突触前功能；采用基于体素的线性混合效应模型进行全脑统计分析，以考察GBA1状态、时间、年龄、性别等因素对神经递质系统的影响。

Demographic and clinical characteristics

分析显示，GBA-PD组与非GBA-PD组在年龄、性别、教育水平等基本 demographics 上无显著差异，但GBA-PD组的确诊时间显著更长。在临床特征方面，GBA-PD患者在基线时即表现出更差的执行功能（T-score executive function: 42.42 ± 9.8 vs. 46.69 ± 8.2, p=0.041）。随时间推移，所有患者的运动症状（MDS-UPDRS III）、非运动症状（NMS-Quest）和记忆域T-分数均显著恶化。特别值得注意的是，GBA1状态与时间在Hoehn和Yahr分期上存在显著交互作用，表明GBA-PD患者的运动分期进展更快。

Cholinergic innervation changes over time

全脑体素分析揭示了GBA1状态对胆碱能支配的显著主效应。GBA-PD患者在右侧中央前回和额中回存在一个显著的胆碱能结合减低簇（簇体积3640μL），该效应独立于年龄和性别。

然而，在“组别×时间”的交互作用分析中，未发现显著簇，表明尽管GBA-PD患者基线水平更低，但其胆碱能退变速率与非GBA-PD患者相似。时间主效应分析显示，所有患者均出现广泛的、以后部脑区（如楔前叶、岛叶、后扣带回）为主的胆碱能支配随确诊时间延长而下降。

年龄增长主要与前部脑区（如前扣带回、岛叶）的胆碱能减低相关。此外，男性患者表现出比女性更广泛的胆碱能结合减低，尤其在皮层下区域。

Dopaminergic innervation changes over time

在多巴胺能系统方面，研究发现了随时间推移双侧纹状体¹⁸F-FDOPA摄取的显著下降，以及小脑区的摄取增加。然而，无论是组间比较还是“组别×时间”交互作用，均未发现GBA1状态对多巴胺能信号的显著影响。年龄增长与多个脑区（包括岛叶、尾状核、丘脑、前额叶皮层）的¹⁸F-FDOPA信号减低广泛相关，而性别则未显示出显著效应。

讨论与结论

本研究通过首次纵向双示踪PET成像，清晰地描绘了GBA-PD独特的神经病理画卷。核心发现在于，GBA-PD的疾病表型可能主要由胆碱能系统而非多巴胺能系统的更早、更显著受累所驱动。尽管胆碱能退变的速率在两组间无差异，但GBA-PD患者在疾病早期（基线时）即已表现出右侧前额叶-运动皮层网络的胆碱能支配减低，这与其更差的执行功能障碍相吻合。这种“起点更低但斜率相似”的模式提示，GBA1变异可能促使胆碱能退变在疾病进程的更早阶段启动，而非加速其退化速度。

胆碱能退变最显著的区域随时间推移出现在后部皮层，这与散发帕金森病的模式一致。然而，GBA-PD患者额外表现的额叶胆碱能缺损，可能使其处于神经退变轨迹的更晚期，从而解释了其更高的认知脆弱性。年龄增长与前部胆碱能退变的强相关，可能反映了退变过程后期阶段的特点，这也有助于解释年龄是帕金森病痴呆（PDD）的重要风险因素。

值得注意的是，本研究未发现GBA1状态对多巴胺能系统的显著影响，这与部分前人研究不一致。这种差异可能源于不同影像学生物标志物（如¹⁸F-FDOPA反映多巴胺合成能力，而DAT成像反映多巴胺转运体密度）所探测的生物学过程不同，也可能与随访时间相对较短有关。研究还发现男性性别是胆碱能更广泛退变的危险因素，这与男性帕金森病患者轻度认知障碍（MCI）风险更高的临床观察相符。

总之，这项研究确立了GBA-PD中胆碱能系统早期且区域性特异性受累的核心地位，为理解其认知衰退的机制提供了关键见解。研究结果支持将¹⁸F-FEOBV PET作为评估GBA-PD疾病进展和临床试验终点的潜在生物标志物。未来的研究需要更大样本、更长随访时间来验证这些发现，并探索在疾病后期阶段，多巴胺能退变是否也会出现分化。