综述：无症状肌萎缩侧索硬化症的标志物：最新研究进展、实际应用意义及未来发展方向

《Revue Neurologique》：Markers of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis: State of the art, practical implications and perspectives

本文综述了ALS突变携带者前症状阶段的生物标志物，包括神经丝轻链（血浆及脑脊液）、代谢参数（如静息能量消耗和瘦体重）、神经影像学（DTI、PET、MRI）、脑电图（TMS、MEG）及睡眠监测等，指出这些标志物可预测症状转化并支持早期干预，但需更多纵向数据验证。

　　随着对渐冻症（ALS）遗传基础研究的深入，科学家们逐渐认识到在症状出现之前，一些生物标志物的变化可能预示着疾病的早期发展。这种“前症状期”或“前临床期”的识别对于那些携带致病基因的个体来说具有重要意义，因为这不仅有助于早期干预，还能改善遗传咨询和疾病监测。本文旨在综述当前关于ALS前症状期生物标志物的证据，并探讨这些标志物在遗传咨询、监测和早期治疗决策中的潜在应用。

ALS是一种以运动神经元退化为特征的神经退行性疾病，约10%至15%的病例具有明确的遗传基础，主要涉及C9orf72和SOD1基因的突变。随着基因检测技术的进步，越来越多的无症状突变携带者被发现，这为研究疾病的早期生物标志物提供了机会。目前，神经丝轻链（NfL）被认为是ALS中最相关的生物标志物之一。NfL主要存在于神经元中，是细胞骨架的一部分，尤其在髓鞘化轴突中含量丰富。当神经轴突损伤发生时，NfL会释放到组织液中，成为神经损伤和退化的指标。研究发现，在ALS症状出现前，NfL水平会显著上升，且这种上升在携带C9orf72突变的个体中可提前多达3.5年。此外，研究还发现，某些神经影像学和代谢标志物的变化也可能在症状出现前发生，这些变化可能与ALS的病理生理机制密切相关。

神经影像学技术在ALS前症状期的研究中发挥了重要作用。例如，结构磁共振成像（MRI）能够检测到大脑皮层和皮层下区域的早期退化，这种退化在某些携带C9orf72突变的个体中甚至可以在症状出现前25年被发现。功能性MRI和正电子发射断层扫描（PET）则揭示了与运动神经元疾病相关的脑功能变化，包括皮层连接异常和特定脑区的代谢异常。这些发现为理解ALS的早期神经变化提供了新的视角，并可能为疾病的早期诊断和干预提供依据。

在代谢方面，研究显示，ALS前症状期的个体可能会出现基础能量消耗（REE）增加和体重减轻等现象。这些代谢变化可能在症状出现前的几年甚至更早发生，且与神经退行性过程有关。此外，一些研究表明，携带C9orf72突变的个体在前症状期可能会表现出特定的代谢特征，如瘦体重减少和代谢活跃细胞的减少，而这些变化可能影响疾病的预后。因此，代谢标志物的监测对于ALS的早期识别和管理具有潜在价值。

神经心理学标志物也在ALS前症状期的研究中占据重要地位。认知功能的损害，如执行功能和语言能力的下降，可能在症状出现前的十年甚至更久发生。这些变化可能与大脑结构和功能的早期异常有关，也可能作为疾病的早期信号。例如，研究发现，携带C9orf72突变的个体在前症状期可能会表现出语言障碍和执行功能障碍，这些症状可能在临床诊断前就已出现。此外，一些研究还发现，前症状期的个体可能会出现某些神经精神病症状，如冷漠和冲动控制障碍，这些症状可能在症状出现前的数年发生。

电生理标志物同样为ALS前症状期的研究提供了重要线索。例如，经颅磁刺激（TMS）和肌电图（EMG）可以检测到运动神经元的异常活动，如运动皮层的超兴奋性。这些异常可能在症状出现前的几个月甚至几年被发现，从而为早期干预提供依据。此外，一些研究还发现，前症状期的个体可能会表现出特定的神经生理指数变化，如运动单位数量估计（MUNE）和神经生理指数（NI）的下降，这些变化可能与运动神经元的损失有关。

综上所述，ALS前症状期的生物标志物研究为疾病的早期识别和干预提供了新的方向。这些标志物不仅包括传统的神经丝轻链，还包括代谢、神经影像学和神经心理学等多个方面的指标。随着研究的深入，这些标志物的综合应用有望提高ALS的早期诊断准确率，并为遗传咨询和个性化治疗策略提供支持。然而，目前仍有许多挑战需要克服，包括如何提高这些标志物的检测方法的可靠性，如何在临床实践中应用这些标志物，以及如何确保这些研究的伦理和法律合规性。未来的研究需要进一步探索这些标志物的动态变化，并结合多种检测手段，以更全面地了解ALS的早期病理生理过程，从而推动更有效的预防和治疗策略的发展。