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阿尔茨海默病（AD）前临床阶段的研究进展及挑战。AD病理早期即启动，前临床期表现为无认知症状但存在淀粉样蛋白和tau病理，其界定、生物标志物检测及预防性干预（如抗淀粉样蛋白疗法）的疗效与伦理问题成为研究热点。当前对前临床AD的定义存在争议，需结合病理、影像及液体活检等多维度指标，同时需解决过度诊断风险及长期疗效评估难题。
D. Wallon | A. Garnier-Crussard
鲁昂诺曼底大学，Inserm U1245，鲁昂大学医院神经科，CNRMAJ，法国鲁昂76000
摘要
阿尔茨海默病（AD）越来越多地被认为是一个持续数十年的过程，这一过程在任何认知症状出现之前就已经开始了。神经病理学和体内生物标志物研究揭示了一个无声的临床前阶段。然而，其确切的定义和边界仍存在争议。阐明这一阶段的生物学事件和时间顺序至关重要，同时研究人员也在努力确定预防或延缓认知衰退的最佳时机。与此同时，“临床前AD”在诊断、预后、治疗干预和伦理方面提出了未解决的挑战。这篇叙述性综述综合了当前的证据，从临床特征到预防试验以及社会考量，重点介绍了关于淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性病变生物标志物的最新发现。我们批判性地对比了构成这一领域的两个主要研究框架，并探讨了它们如何影响患者分类和试验设计。通过整合这些证据，我们揭示了在预后建模和疾病修饰策略的临床疗效方面存在的持续差距。本综述旨在为临床医生和开发下一代AD预防干预措施的研究人员提供一个简洁而全面的概述。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其病理特征是大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结的积累。直到2011年，AD仅在痴呆阶段被诊断出来，即当认知能力显著下降并影响到工作或日常活动时[1]。现在，AD的痴呆前期已被广泛认可，此时患者会出现“前驱期AD”（或轻度认知障碍，MCI），即一个或多个认知领域出现问题，但功能能力仍保持独立[2]。在这些疾病阶段之前，大量证据表明AD的病理生理过程在明显的认知衰退发生前几十年就已经开始了[2]。这个漫长的临床前阶段中，尽管个体的认知功能未受损，但他们的大脑已经发生了与AD相关的改变，这已成为研究的重点。希望在这一无声阶段识别并治疗AD可能为预防或延缓痴呆进展提供最佳机会。
虽然“临床前AD”的概念已经存在了30多年[3]，但它是在2011年由美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）的工作组正式提出的，作为将AD视为一个连续体而非分类诊断的一部分[4]。此后，多种诊断框架进一步完善了临床前AD的定义和分期。同时，生物标志物的进步使得能够在认知功能未受损的个体中检测到淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化。据估计，全球有3.15亿人处于临床前AD阶段，远超过有症状AD患者的数量[5]。然而，其中许多人最终不会发展成痴呆，尤其是年龄较大的人[6]，这突显了定义处于这一早期阶段的人的复杂性。
这篇叙述性综述全面概述了临床前AD这一具有挑战性的概念。我们从临床、病理和生物标志物的角度讨论了临床前AD的定义，并回顾了关于其患病率和自然史的最新发现。接着，我们探讨了针对这一阶段的治疗策略，包括抗淀粉样蛋白干预措施，并讨论了围绕识别和治疗无症状但具有AD病理个体的伦理和实际问题。
部分摘录
定义临床前阿尔茨海默病
“临床前AD”这一术语指的是在认知功能未受损的个体中存在AD病理变化。这意味着尽管没有临床症状，AD的病理过程仍在持续进行。这一概念在2011年NIA-AA的指南中得到了定义，该指南提出了临床前AD分期的操作性研究标准[4]：
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阶段1：无症状的脑淀粉样变性，伴有Aβ积累的证据（通过正电子发射断层扫描[PET]成像或脑脊液分析确定）
临床前AD的临床特征
从临床角度来看，处于临床前AD阶段的个体在标准评估中表现出认知正常。根据定义，他们不符合MCI或任何认知障碍的标准。因此，到目前为止，临床前AD尚未成为临床医生和记忆诊所日常关注的问题。根据当前的法国诊断建议，不建议对神经心理学测试中没有客观异常的个体进行阿尔茨海默病生物标志物的检测[15]。
神经病理学研究对临床前AD的贡献
神经病理学研究表明，阿尔茨海默病病理并不等同于痴呆，病理学表现与临床表型之间经常存在差异。尸检结果显示，许多在老年时认知功能未受损的人的大脑中存在AD病理[17]，[33]。在一些社区队列中，高达30%的认知功能正常的老年人去世时其大脑中存在足以符合AD病理标准的淀粉样斑块和tau缠结。
生物标志物在定义临床前AD中的作用
生物标志物是识别临床前AD的关键。在过去十年中，我们在开发能够检测活体中淀粉样蛋白和tau蛋白及其下游效应的生物标志物方面取得了巨大进展。
临床前AD：药物干预的机会吗？
如果AD病理在症状出现前几年就开始了，那么在这一临床前阶段治疗个体是否可以预防或延缓认知障碍的发生？这一假设推动了众多针对具有AD生物标志物证据但无症状个体的预防试验。治疗方法主要集中在淀粉样蛋白假说上，因为淀粉样蛋白在AD发病机制中起着早期和启动性的作用。其理念是在认知衰退之前（即
争议、伦理问题与展望
临床前AD的概念介于疾病的早期发现和过度诊断风险之间，这引发了许多争议和伦理问题。一个根本性的问题是，如何称呼那些认知能力正常但生物标志物检测呈阳性的人。正如所讨论的，专家们对于这些人是否“患有AD”或仅仅是“处于风险中”存在分歧。这不仅仅是一个语义问题，这个标签可能会产生心理和社会影响。
结论
临床前AD是我们对抗痴呆的关键领域。这是一个没有症状但具有病理变化的阿尔茨海默病阶段，可能影响着全球数亿人。在过去十年中，生物标志物的进步使这一隐匿的阶段变得可见，并从根本上改变了我们对AD病理的理解，即这种病理变化在认知衰退发生前几年就已经开始了。我们了解到，淀粉样蛋白的积累是一个早期事件，而tau病理变化则标志着向痴呆的转变。
利益披露
独立于这项工作，D.W.是诺华（Novartis）、罗氏（Roche）、阿尔泽昂（Alzheon）、BMS、礼来（Lilly）资助的临床试验和研究中的无薪研究员；A.G.-C.是UCB Pharma、Biogen、TauRx Therapeutics、罗氏（Roche）、诺和诺德（Novo Nordisk）、阿尔泽昂（Alzheon）、Medesis Pharma、葛兰素史克（GlaxoSmithKline）、艾赛（Eisai）、礼来（Lilly）、MSD Avenir资助的临床试验和研究中的无薪副研究员或当地首席研究员。
