《Revue Neurologique》：Presymptomatic late-onset Pompe disease: Optimizing the timing of treatment
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本文探讨晚发性庞贝病（LOPD）预诊断的临床意义，指出酶替代治疗（ERT）对肢体无力及呼吸功能改善有限且疗效短暂，强调长期临床监测和肌肉MRI在早期疾病进展评估中的作用。
C. Guémy | C. Lefeuvre | E. Berling | A. Rouyer | G. Nicolas | P. Laforêt
法国北部-东部-法兰西大区雷蒙-庞加莱大学医院神经科，AP–HP，加尔什神经肌肉疾病参考中心
摘要
晚发型庞贝病（LOPD）是一种遗传性肌病，会导致严重的肢体带状肌群和无膈肌无力。LOPD的无症状诊断率正在上升。酶替代疗法（ERT）在婴儿期发病的庞贝病中显示出显著疗效，有助于早期诊断和治疗；然而，ERT对肌肉无力和呼吸功能障碍的改善效果较为有限，且无法长期维持，这引发了关于无症状筛查的讨论。本文介绍了三例LOPD的无症状病例，这些病例表明临床症状可能在诊断后很长时间才出现，因此需要在数年内进行密切监测而无需立即治疗。一些检查方法，如步行测试、肺功能测试或全身肌肉磁共振成像，能够敏感地检测出疾病的早期进展。目前的指南尚未对无症状患者的最佳治疗启动时机提出明确建议。尽管如此，鉴于该疾病的病程具有高度变异性，定期进行临床、生理和影像学评估有助于早期发现疾病进展，并为是否开始治疗提供依据。
引言
晚发型庞贝病（LOPD），也称为II型糖原贮积病（MIM#232300），是一种常染色体隐性遗传性肌病，由于溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的部分缺乏，导致严重的肢体带状肌群和无膈肌无力。法国LOPD的平均发病年龄为38岁[1]，该疾病呈进行性发展，最终可能导致行走能力丧失（14%的患者需要使用轮椅）或进行性呼吸功能障碍（37%的患者需要机械通气）。目前，LOPD的诊断基于血液（干血斑）中的酶活性检测，随后通过基因检测进行确认。
LOPD的发病率正在上升，据估计法国每70,000名新生儿中就有1例[2]。无症状阶段LOPD的诊断率逐渐增加，原因包括：(i) 神经科医生和内科医生对该疾病的认识提高；(ii) 在高CK血症或非特异性症状（如肌肉疼痛或疲劳）的情况下更频繁地进行GAA活性检测；(iii) 干血斑酶活性筛查方法的改进；(iv) 各种基因检测平台上可进行GAA基因检测。近年来，台湾和美国等国家和地区也实施了新生儿筛查（NBS）计划，旨在早期发现婴儿期庞贝病[3]。
在2006年之前，LOPD仅能通过多学科评估提供支持性治疗，包括物理治疗和非侵入性通气支持。15年前，随着首个重组酶替代疗法（rhGAA，商品名Myozyme?）的上市，庞贝病的治疗取得了重大进展。ERT显著改善了最严重形式的婴儿期庞贝病（IOPD）患者的状况，该类型疾病是由于GAA酶完全缺乏导致的心肌病和呼吸衰竭。未经治疗的IOPD婴儿通常在出生后两年内死亡，而ERT显著提高了患者的运动功能、减少了心脏肥大的程度、降低了机械通气的需求，并延长了生存期[4]。
与IOPD不同，ERT对LOPD患者的肌肉无力和呼吸功能障碍的改善效果较为有限，且无法长期维持，也未证明能显著延长预期寿命。一项关键的多中心临床试验（LOTS试验）显示，在治疗开始后的78周内，患者的运动能力和呼吸功能有所改善（6分钟步行距离增加了28米，用力肺活量增加了3.4个百分点[5]）。然而，长期“现实生活”研究显示，经过两到三年的改善后，许多患者的运动和呼吸功能会再次下降[6]。虽然已有下一代ERT药物问世，但目前尚未有任何研究证明其优于传统阿尔法葡萄糖苷酶[7],[8]。
因此，尽管ERT在IOPD中效果显著，支持了早期诊断和治疗，但在LOPD中无症状筛查的益处仍存疑，且无症状患者的治疗效果尚未得到研究[9]。
本研究基于我们在法国雷蒙-庞加莱大学医院（AP–HP，加尔什）神经肌肉疾病中心对早期筛查出的LOPD患者的长期随访经验，该中心隶属于全国神经肌肉疾病网络FILNEMUS，随后将讨论无症状筛查在患者随访和治疗管理中的意义。
病例1
一名有偏头痛和焦虑病史的女性在34岁时进行常规血液检查时发现无症状的高CK血症。十年后（44岁时），她在咨询专业神经肌肉疾病中心时被诊断为LOPD，此前她得知她的兄弟在另一个地区被诊断出患有庞贝病。患者当时仍无症状，随后进行了以下检查：(i) 全身肌肉磁共振成像
讨论
本研究强调了越来越多患者在无症状或疾病早期阶段被诊断出LOPD的情况，以及生物标志物（如肌肉MRI）在检测亚临床征象和监测疾病进展方面的重要作用，从而有助于决定是否开始治疗[9]。LOPD早期发现的主要原因是干血斑GAA酶活性检测的广泛应用和可靠性，以及系统的GAA基因筛查。
结论
总体而言，全球范围内遗传病尤其是新生儿筛查的普及引发了关于这些患者最佳管理方式的新问题，正如我们在LOPD案例中所展示的。这凸显了制定治疗指南的必要性，以最佳方式管理这些患者。
利益冲突声明
Claire Lefeuvre：Sanofi公司。
Pascal Laforêt：Amicus Therapeutics、Sanofi、Astellas和Spark Therapeutics公司。
其他作者声明没有利益冲突。
致谢
我们感谢雷蒙-庞加莱医院的放射科以及R. Carlier教授为我们的患者提供全身肌肉磁共振成像检查。
