综述：帕金森病的早期症状

《Revue Neurologique》：Prodromal Parkinson's disease

帕金森病（PD）前驱期存在多种非运动症状，如快速眼动睡眠行为障碍（RBD）、嗅觉减退、自主神经功能障碍及轻度认知障碍。研究证实PD神经退行性病变始于基底节区多巴胺能神经元丢失，前驱期生物标志物（如α-突触核蛋白沉积、DAT-SPECT影像）及病理特征（如脑萎缩、铁沉积）可辅助早期诊断。国际帕金森病运动 disorders society（MDS）提出的前驱期诊断标准通过整合临床、影像及遗传因素，提高了预测准确性，但敏感度仍有限。未来需结合新型α-突触核蛋白PET标记物及多模态生物标志物网络，优化神经保护治疗的早期干预策略。

　　### 对帕金森病前驱期的深入探讨

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为一种全球范围内常见的神经退行性疾病，其病程的早期阶段常常被忽视。然而，近年来的研究表明，PD的病理变化可能早在临床症状出现数年甚至数十年前就已经开始。这一认识为早期诊断和干预提供了新的视角，也促使科学界更加关注PD的前驱期症状及相关的生物标志物。通过长期的随访研究和对高风险人群的深入分析，科学家们已经识别出多种与PD前驱期相关的临床和非临床特征，包括细微的运动障碍、心理认知障碍、睡眠障碍、感觉功能障碍以及自主神经功能障碍等。这些发现不仅加深了我们对PD发病机制的理解，也为开发新的诊断工具和治疗方法奠定了基础。

### 帕金森病前驱期的临床特征

在PD的前驱期，患者可能表现出一系列非特异性症状，这些症状往往容易被忽略或误认为是正常衰老的表现。其中，运动障碍是最常见的前驱症状之一，虽然这些症状在疾病后期会变得明显，但在早期阶段可能表现为轻微的运动迟缓、僵硬或姿势异常。值得注意的是，某些细微的运动症状，如声音变化和面部运动迟缓，可能比典型的运动症状更早出现，并且可能成为预测PD的重要指标。此外，研究还发现，运动症状的出现可能与患者体内某些特定的神经变化有关，如纹状体多巴胺转运体（DAT）的减少和嗅觉功能的下降。

除了运动障碍，PD的前驱期还可能包括心理认知障碍，如抑郁和焦虑。这些症状可能在疾病的早期阶段就出现，并且可能持续到疾病的后期。研究表明，抑郁和焦虑与PD的进展密切相关，可能在疾病早期就作为警示信号。此外，一些研究还发现，轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）也可能出现在PD的前驱期，尤其是在那些具有家族遗传史的患者中。MCI在PD前驱期的出现可能提示疾病的早期神经退行性变化，而这些变化可能在认知功能的某些领域表现得尤为明显，如记忆和执行功能。

睡眠障碍，尤其是快速眼动睡眠行为障碍（Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder, RBD），被认为是PD前驱期最具特异性的症状之一。RBD的特征是在快速眼动睡眠期间，患者失去了正常的肌肉张力，导致他们在睡眠中出现身体动作和发声，这通常与他们梦中的内容相关。这种症状在男性中更为常见，并且可能在PD确诊前多年就已经存在。RBD不仅与PD的进展密切相关，还可能与帕金森病痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）和多系统萎缩（multisystem atrophy, MSA）等其他α-突触核蛋白病（synucleinopathies）相关。此外，RBD患者还可能表现出其他睡眠相关的异常，如白天过度嗜睡，这可能与疾病的进展程度有关。

感觉功能障碍，如嗅觉功能减退和视觉功能异常，也在PD的前驱期中发挥重要作用。嗅觉功能减退在PD患者中非常常见，甚至在运动症状出现之前就可能被观察到。一些研究表明，嗅觉功能减退可能与纹状体多巴胺转运体的减少有关，并且可能是早期神经退行性变化的标志。视觉功能障碍，如色觉异常和空间对比敏感度下降，也可能在PD的前驱期出现，并且可能与疾病的进展速度相关。

自主神经功能障碍，如直立性低血压和便秘，是PD前驱期的重要非运动症状。这些症状可能在疾病的早期阶段就出现，并且可能与神经退行性变化有关。特别是便秘，它可能在PD确诊前数年就已经存在，并且与某些神经病理变化密切相关。直立性低血压则可能在疾病的早期阶段就出现，并且与自主神经系统的功能异常有关。

### 帕金森病前驱期的生物标志物

除了临床症状，PD的前驱期还可能伴随着一些生物标志物的变化。这些标志物可能包括影像学特征和生物分子的变化。影像学研究显示，某些结构变化，如脑部萎缩和铁沉积，可能在PD的前驱期就已经出现。此外，多巴胺转运体（DAT）的减少也是PD前驱期的一个重要标志，尤其是在RBD患者中，DAT的减少可能预示着疾病的发展。

生物标志物还包括神经丝轻链（Neurofilament light chain, NfL）的升高。NfL是一种神经细胞特有的细胞骨架成分，当神经轴突受损时，它会被释放到体液中。研究表明，NfL的升高可能与PD的进展有关，并且在疾病的早期阶段就已经出现。此外，α-突触核蛋白的异常聚集可能在疾病的早期阶段就已经发生，并且可能与多种症状相关，如运动障碍、嗅觉功能减退和便秘等。

### 帕金森病前驱期的诊断与治疗

随着对PD前驱期的研究不断深入，科学家们已经提出了多种诊断标准，以帮助识别那些可能发展为PD的高风险人群。这些标准主要基于非运动症状，如RBD、嗅觉功能减退和轻度认知障碍。通过这些标准，研究人员能够更准确地预测哪些人可能在将来发展为PD，并且能够评估他们的疾病进展风险。然而，这些标准在实际应用中仍面临挑战，尤其是在普通人群中，因为许多症状可能与其他疾病相关，或者在早期阶段并不明显。

针对PD前驱期的治疗研究也正在逐步展开。虽然目前还没有有效的神经保护性治疗，但科学家们正在积极开发新的药物和干预措施，以延缓疾病的进展。这些治疗策略可能包括针对特定生物标志物的干预，如DAT的增加和NfL的减少。此外，针对自主神经系统的治疗，如改善直立性低血压和便秘，也可能成为未来治疗PD的重要方向。

### 帕金森病前驱期的病理机制

PD的前驱期症状可能与多种病理机制有关，包括α-突触核蛋白的异常聚集和神经退行性变化。研究表明，α-突触核蛋白的异常聚集可能在疾病的早期阶段就已经发生，并且可能影响多个脑区，如中脑、脑干和大脑皮层。这些异常聚集可能与神经细胞的死亡有关，也可能与其他因素，如线粒体功能障碍和铁代谢异常有关。

此外，PD的前驱期可能涉及复杂的神经网络变化。例如，RBD可能与某些特定的脑干网络损伤有关，而这些损伤可能在疾病的早期阶段就已经发生。同时，一些研究还发现，PD的前驱期可能涉及不同的神经退行性模式，如外周型、轻度认知障碍型和沉默型。这些模式可能帮助研究人员更好地理解PD的多样性，并为个体化的治疗策略提供依据。

### 未来的研究方向

尽管已经取得了许多进展，但PD前驱期的研究仍然面临许多挑战。首先，如何准确区分PD前驱期的非特异性症状与其他疾病相似的症状仍然是一个难题。其次，如何开发更加敏感和特异的生物标志物，以帮助早期诊断和干预，也是未来研究的重点。此外，PD的前驱期可能涉及多种因素的相互作用，包括遗传、环境和生活方式因素，因此需要进一步研究这些因素对疾病进展的影响。

总之，PD前驱期的研究为我们提供了重要的线索，帮助我们更早地识别和干预这一疾病。通过不断探索新的临床和生物标志物，以及深入理解疾病的病理机制，科学家们希望能够为PD患者提供更加有效的诊断和治疗方案。这一领域的研究不仅有助于提高PD的早期诊断率，还可能为开发新的治疗策略奠定基础。