自闭症谱系障碍中的胎盘改变：基于计算机模拟的circRNA–miRNA–mRNA网络研究

《International Journal of Developmental Neuroscience》：Placental Alterations in Autism Spectrum Disorder: An In Silico Approach to circRNA–miRNA–mRNA Networks

自闭症谱系障碍（ASD）与胎盘circRNA的关联研究，通过生物信息学分析发现胎盘中高表达的circRNA hsa-MAN1A2_0008通过靶向miR-4722-5p、miR-942-5p等调控PSMD11、CREBBP等基因，揭示胎盘circRNA与ASD的分子机制。

　　**解读：胎盘中环状RNA与自闭症谱系障碍的潜在联系**

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，主要表现为社交沟通能力的缺陷以及重复性行为模式。随着全球范围内对ASD的认识和诊断标准的提升，其患病率在过去几十年中显著上升。尽管如此，ASD的确切病因仍不明确，研究者们仍在努力探索其背后的遗传、环境和表观遗传因素。近年来，研究发现胎盘在胎儿神经发育过程中扮演着至关重要的角色，其结构和功能的异常可能与ASD的发生存在潜在关联。例如，胎盘DNA甲基化的变化以及血管网络的结构异常已被报道可能增加ASD的风险。

在这一背景下，环状RNA（circRNA）作为一种新型的非编码RNA，因其在表观遗传调控和基因表达中的作用而受到关注。circRNA是由RNA前体通过反向剪接形成的共价闭合环状结构，具有高度的稳定性。它们可以通过与微小RNA（miRNA）结合，发挥“分子海绵”的作用，从而影响miRNA的可用性，间接调控信使RNA（mRNA）的翻译过程。这种circRNA与miRNA之间的相互作用，构成了一个复杂的后转录调控网络，可能在多种生物过程中发挥关键作用。

本研究通过生物信息学方法，系统地分析了circRNA、miRNA和mRNA之间的相互作用，探索其与ASD及胎盘发育的潜在关系。首先，研究者利用PubMed数据库筛选了与ASD相关的circRNA，并结合circATLAS数据库进一步确认了那些在胎盘中高表达且可能影响ASD风险的circRNA。结果显示，共有71个circRNA与ASD相关，其中30个在胎盘中高表达。这些circRNA主要调控的生物学通路包括“免疫反应”、“基因转录”和“复制”，以及与ASD相关的“Notch和AKT信号通路”。

接下来，研究者通过miRTargetLink 2.0平台，分析了这些circRNA所调控的miRNA，并结合Reactome数据库进行功能注释。通过过代表型分析（ORA）和多重检验校正（FDR方法），筛选出与ASD和胎盘发育相关的基因集合，并进一步确定了它们所涉及的生物学通路。研究发现，这些miRNA主要影响“免疫系统”、“转录”、“复制”和“ASD相关通路”，并且这些通路中包含了一些已被证实与ASD相关的基因，如PSMD11、CREBBP、TBL1X、SRSF11和NOTCH1。

通过进一步的网络分析，研究者构建了一个circRNA、miRNA和mRNA之间的调控网络。其中，hsa-MAN1A2_0008这一circRNA被发现与多个关键miRNA相互作用，这些miRNA又调控了五个与ASD和胎盘发育相关的基因。这一发现表明，胎盘中的某些circRNA可能在调控基因表达和表观遗传变化方面发挥重要作用，从而影响胎儿神经发育，最终导致ASD的发生。

此外，研究还指出，circRNA与miRNA之间的相互作用可能对ASD的病理机制产生深远影响。例如，Notch信号通路已被广泛研究，并被认为在ASD的发病机制中具有重要作用。研究发现，这一通路中的某些关键基因，如NOTCH1，同时也在胎盘发育中发挥作用，特别是在滋养层细胞的分化和迁移过程中。这意味着，Notch信号通路可能在连接胎盘功能与神经发育过程中起到桥梁作用，从而为理解ASD的复杂病因提供了新的视角。

研究还提到，尽管目前缺乏直接的实验验证，但这些生物信息学分析结果为未来的实验研究提供了重要的线索。例如，可以进一步研究特定circRNA在胎盘中的表达变化是否会影响相关基因的调控，以及这些变化是否在ASD患者中有所体现。同时，研究者也指出，由于circRNA的命名不一致和数据库缺乏标准化，这些分析仍存在一定的局限性，需要更深入的研究来完善。

总的来说，这项研究揭示了胎盘中circRNA可能在ASD的发生中扮演重要角色。通过分析这些circRNA与miRNA及mRNA之间的相互作用，研究者为理解胎盘功能与胎儿神经发育之间的关系提供了新的视角。这些发现不仅有助于揭示ASD的潜在机制，还可能为未来的早期诊断和治疗策略提供新的方向。未来的研究可以进一步探索这些circRNA的具体功能及其在胎盘和神经发育中的作用，以期为ASD的干预措施提供更坚实的科学依据。