非NF1患者肿瘤中的致病性神经纤维瘤病1型基因变异及其R1276位点的作用

《FEBS Open Bio》：Pathogenic Neurofibromatosis type 1 gene variants in tumors of non-NF1 patients and role of R1276

神经纤维瘤病1型（NF1）基因的体细胞突变在多种癌症中普遍存在，本研究通过多中心队列分析发现32%的变异为致病性，其中肺癌、胶质瘤、黑素瘤等高频肿瘤中突变分布差异显著，并首次鉴定R1276P/Q等关键突变热点，强调多组织采样和精准测序对识别嵌合突变及遗传咨询的重要性。

　　神经纤维瘤病1型（NF1）是一种与遗传变异相关的肿瘤易感综合征，其主要影响神经纤维蛋白（neurofibromin）的功能。神经纤维蛋白作为一种GTP酶激活蛋白（GAP），在细胞内通过抑制RAS信号通路发挥肿瘤抑制作用。研究发现，NF1基因的变异不仅在NF1患者中存在，也在多种实体瘤中被检测到。本研究对63名患者进行了NF1基因测序，发现了72种变异，其中32%被归类为致病性变异。这些变异在肺部肿瘤、胶质瘤、黑色素瘤、肉瘤和妇科肿瘤中较为常见，且更常影响女性患者。然而，除了恶性黑色素瘤和胶质瘤外，致病性NF1变异在其他肿瘤类型中出现频率较低。

NF1变异的影响方式多种多样，包括靶向蛋白降解、蛋白单体聚集失败或特定功能域的异常。在不同的肿瘤类型中，这些变异可能表现出不同的临床特征和病理机制。例如，某些突变可能通过影响蛋白的结构或功能，导致RAS信号通路的异常激活，从而促进肿瘤的发生和进展。此外，研究还指出，某些突变可能不会改变蛋白的整体结构，但会影响其功能状态，如导致GAP活性的显著下降。因此，理解这些变异在不同肿瘤类型中的分布及其对蛋白功能的具体影响，对于肿瘤的诊断和治疗具有重要意义。

本研究通过分子肿瘤委员会（MTB）收集了患者数据，并利用下一代测序（NGS）技术对NF1基因的全部编码区域进行了分析。研究结果表明，尽管某些突变在数据库中被频繁记录，但在临床实践中，许多致病性NF1变异可能被忽视，尤其是在没有明确NF1诊断的情况下。此外，研究还强调了NF1变异的镶嵌性（mosaicism）问题，即某些变异可能仅在特定组织或细胞中存在，而不是在所有细胞中。这种镶嵌性可能导致某些患者在未表现出典型NF1症状的情况下仍存在较高的肿瘤风险。

为了更好地理解NF1变异的分布和影响，研究还分析了不同肿瘤类型的变异频率及其与特定蛋白结构域的关系。例如，R1276P和R1276Q等突变可能影响神经纤维蛋白与RAS的结合能力，进而影响GTP酶活性，导致RAS信号通路的持续激活。这些变异在多个研究中被反复报道，表明它们在肿瘤发生中可能具有重要的作用。然而，研究也指出，某些突变可能在特定人群中更常见，如某些地区或种族群体，这可能与环境因素或遗传背景有关。

本研究的局限性在于样本量相对较小，且测序技术可能无法全面捕捉所有类型的变异，尤其是大规模的结构变异。此外，由于大多数测序仅针对肿瘤组织，而未包括正常组织，因此可能导致某些镶嵌性变异的遗漏。因此，未来的研究应考虑采用多组织样本分析、更精确的测序技术和更全面的变异检测方法，以更准确地评估NF1变异在肿瘤发生中的作用。同时，研究还建议在临床实践中将NF1变异的检测纳入常规的肿瘤基因检测项目中，以便更早识别高风险患者并采取相应的治疗措施。

综上所述，NF1基因的变异在多种肿瘤类型中被发现，尤其是在肺部肿瘤、胶质瘤、黑色素瘤、肉瘤和妇科肿瘤中。这些变异不仅影响肿瘤的发生和发展，还可能改变患者的临床表现和治疗反应。因此，深入研究NF1变异的类型、分布及其对蛋白功能的影响，对于提高肿瘤诊断的准确性、优化治疗方案以及改善患者预后具有重要意义。同时，识别和处理NF1的镶嵌性变异也是未来研究的重要方向。