围产期咖啡因暴露与戒断对小鼠子代神经行为发育的短期与长期影响研究

《BMC Neuroscience》：Short- and long-term neurobehavioural impairments in mice offspring following chronic perinatal caffeine exposure and withdrawal

本研究针对孕期及哺乳期咖啡因暴露对子代神经发育的潜在风险，通过建立小鼠模型系统评估了慢性围产期咖啡因暴露（50mg/kg低剂量与100mg/kg高剂量）及戒断后对子代神经行为的影响。研究发现高剂量咖啡因会延迟幼鼠睁眼时间、损害负趋地性反射，而低剂量反而加速神经发育里程碑达成；至成年期（3月龄）所有行为指标（运动功能、焦虑样行为、空间学习记忆）均无显著差异，表明咖啡因的神经行为影响具有发育阶段特异性且可逆。该成果为孕期咖啡因安全摄入剂量提供了实验依据，发表于《BMC Neuroscience》2025年第26卷。

　　

咖啡因作为全球消费最广泛的精神活性物质，其对于特殊人群尤其是孕妇和新生儿的安全性一直备受关注。尽管临床已证实低剂量咖啡因对早产儿呼吸暂停具有神经保护作用，但孕期摄入咖啡因是否通过胎盘屏障影响胎儿脑发育仍存争议。既往动物研究表明，妊娠期咖啡因暴露可能导致子代出现学习记忆损伤、焦虑样行为改变等长期神经行为异常，但这些效应是否在咖啡因戒断后持续存在尚不明确。Olopade团队发表于《BMC Neuroscience》的研究正是针对这一科学问题展开的系统性探索。

研究人员采用BALB/c小鼠模型，从妊娠第10天（GD 10）至哺乳期结束（PND 21）通过灌胃方式给予孕鼠50mg/kg（低剂量）与100mg/kg（高剂量）咖啡因，对照组给予无菌水。在PND 21选取子代幼鼠进行神经发育行为测试（负趋地性、悬崖回避、翻正反射），另一部分子代在停止咖啡因暴露后饲养至3月龄进行成年期行为评估（开放场地、杆测试、Morris水迷宫）。实验全程遵循动物伦理规范，行为学评分采用盲法评估。

神经发育行为测试结果

高剂量咖啡因组幼鼠睁眼时间显著延迟（p=0.0080），而低剂量组与对照组无差异。在运动功能方面，低剂量组幼鼠翻正反射时间（4.59±0.59秒）显著短于对照组（7.14±0.61秒，p=0.0019），但高剂量组悬崖回避测试中转身潜伏期延长至23.39±2.62秒（p<0.0001）。负趋地性测试中，高剂量组在30°与45°斜板上的转身潜伏期均显著延长（p=0.001至p<0.0001），提示高剂量咖啡因对前庭功能和运动协调性产生抑制。

成年神经行为测试结果

开放场地测试显示三组在水平运动（穿线次数）、垂直探索（站立次数）及理毛行为无统计学差异（p=0.3887–0.2709）。

杆测试中转身时间与下杆时间组间无显著差异（p=0.6470, p=0.2882）。

Morris水迷宫测试中，所有组别逃避潜伏期随训练天数增加均下降，组间无差异（p=0.2596）；探查试验中目标象限停留时间与平台穿越次数也无显著变化（p=0.0555, p=0.6888），表明空间学习记忆未受早期咖啡因暴露的持续影响。

本研究通过多阶段行为学分析证实，围产期咖啡因暴露对神经行为的影响具有剂量与时间双重特异性：高剂量（100mg/kg）会暂时性延迟感觉运动功能发育，但低剂量（50mg/kg）反而促进部分神经里程碑达成；至成年期所有行为参数在戒断后均恢复正常。这一发现挑战了“咖啡因具有持久神经毒性”的传统认知，提示大脑发育存在显著可塑性。研究局限性在于未纳入雌性子代及分子机制探讨，未来需结合腺苷受体（A₁/A_2A）表达与神经网络调控深入解析。成果为制定孕期咖啡因安全摄入指南提供了重要实验依据，同时为发育神经毒理学研究提供了可逆性损伤的新案例。