新西兰患有急性风湿热的儿童使用羟氯喹的初步心脏效果观察

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Preliminary Cardiac Experience With Hydroxychloroquine in New Zealand Children With Acute Rheumatic Fever

急性风湿热伴心脏炎儿童使用羟氯喹的安全性和初步疗效评估。本研究为新西兰22名儿童设计非随机开放标签试验，剂量5-7mg/kg/天持续4-6周，结果显示QTc延长未超过安全阈值（500ms），无心肌抑制或心律失常，8例严重心脏炎患者中3例需手术。建议未来开展多中心随机试验并加强QTc监测。

　　

关于急性风湿热（ARF）中心肌炎的管理，目前可用的临床试验数据非常有限。¹ 最近一项关于ARF免疫调节治疗的随机试验发表于2001年。¹ ARF中的免疫失调可能涉及先天免疫、体液免疫和细胞介导的反应。研究发现，在体外使用羟氯喹（hydroxychloroquine）时，白细胞介素1β-粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子轴（interleukin 1β–granulocyte-macrophage colony-stimulating factor axis）出现失调，² 这表明羟氯喹可能有助于减轻ARF中的全身炎症。几十年来，羟氯喹一直被用于治疗系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，其价格便宜且安全性已得到充分验证。2019年，我们使用羟氯喹治疗了两名ARF患者，他们的炎症症状得到了控制。³ 2020年，在COVID-19疫情期间，高剂量羟氯喹的使用与急性心肌毒性、QT间期（QTc）延长和心律失常有关。⁴ 尽管临床过程通常较良性，但在ARF中QTc也可能会暂时延长。⁵

本报告的主要目的是描述羟氯喹在ARF儿童中的初步心脏治疗效果，为未来的疗效试验提供参考。

我们在新西兰奥克兰（Auckland）开展了一项非随机、开放标签的初步研究和可行性试验，该地区毛利人和太平洋岛民中ARF的发病率较高。

在获得家长同意后，符合条件的儿童被邀请参与研究。心肌炎定义为通过超声心动图检查发现的轻度或以上程度的二尖瓣或主动脉瓣反流。基线QTc“安全”范围为：青春期前患者<460毫秒，青春期后男性<470毫秒，青春期后女性<480毫秒。⁴ 研究排除了需要48至72小时内进行心脏手术的严重心力衰竭患者、QTc不安全的患者以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者。

根据心肌炎的严重程度，羟氯喹的剂量为每天5至7毫克/千克，最大剂量为400毫克，疗程为4至6周。标准治疗方案包括每28天使用苄星青霉素进行二次预防，并使用抗炎药物治疗关节炎。在研究期间分别于48小时、4至5天、7天、2至3周、6周和6个月时进行心电图（ECG）检查。QTc的测量由具有相关经验的研究人员在同一天完成。术后超声心动图数据未被纳入分析。主要心脏结局指标包括因QTc延长、心律失常或心肌抑制而需要停用羟氯喹的情况。⁴ 次要结局指标包括心肌炎的发展情况、左心室射血分数（LVEF）的变化以及因心肌炎恶化而需要心脏瓣膜手术的情况。在首批10名参与者完成6个月随访后进行了中期安全性分析。数据存储在REDCap（Research Electronic Data Capture）系统中。统计分析使用SAS 9.4版本（SAS Institute Inc.）进行。Kruskal-Wallis成对比较测试用于评估在羟氯喹治疗期间及治疗结束后6个月内QTc是否与基线存在统计学上的显著差异。

该研究获得了新西兰健康与残疾伦理委员会（New Zealand Health and Disability Ethics Committee，HDEC 20/NTB/163）的批准，研究注册号为U1111-1243-7009。数据不会公开共享，但可根据需求提供。

共有22名年龄在6至15岁之间的儿童（平均年龄10.4岁）参与了研究，时间跨度为2021年6月至2023年4月。所有参与者均为毛利人（n=10）或太平洋岛民（n=12）。入院时心肌炎程度分别为轻度（n=8）、中度（n=6）和重度（n=8）。部分患者在开始使用羟氯喹前或同时使用了布洛芬（n=10）、萘普生（n=5）和皮质类固醇（n=2）。未发现羟氯喹与这些药物之间存在不良相互作用。

心肌炎严重程度和左心室射血分数的变化情况见表格。其中3名患者（均为基线时二尖瓣和主动脉瓣重度反流）在开始使用羟氯喹后的2周（n=1）和3个月（n=2）接受了心脏手术。4名患者出现轻度皮疹，其中1名患者停止了羟氯喹的治疗。大多数患者（n=20）在入院时即开始使用羟氯喹；2名重度心肌炎患者的QTc在开始用药时延长，⁴ 在用药8天和11天后QTc恢复到安全范围内。⁴ 表格中显示了QTc的中位变化情况。有1名患者的QTc在用药第5天至第7天增加了37毫秒，但3天后恢复正常。所有患者在开始使用羟氯喹后QTc均未超过500毫秒。使用羟氯喹后未出现左心室射血分数下降的情况。

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表格 羟氯喹治疗前后心肌炎严重程度、左心室功能和QTc的变化情况

429（416–450）

P值=0.64

443（425–450）

P值=0.71

426（403–436）

P值=0.02

	基线（n=22）	2-3周（n=21）	6周（n=20）	6个月（n=18）	P值
心肌炎程度（n%）
重度	8（36%）	6（29%）	5（25%）	2（11%）
中度	6（27%）	7（33%）	7（35%）	7（39%）
轻度	8（36%）	7（33%）	5（25%）	6（33%）
无（包括轻微病例）	0	1（5%）	3（15%）	3（17%）
左心室射血分数（LVEF）
中位数（IQR）	63.1（58.3–65.0）	60.0（58.0–61.0）	60.5（57.5–65.0）	62.5（60.0–65.0）	0.35
心电图参数（单位：毫秒）
PR间期中位数（IQR）	178（150–215）	154（134–165）	163（132–187）	159（137–170）	0.07
QRS间期中位数（IQR）	83（80–91）	88（82–98）	91（80–100）	90（86–98）	0.42
QTc中位数（IQR）	女性（n=7）	男性（n=15）			0.53
442（433–448）	436（424–446）
QTc中位数（IQR）	437（431–447）
基线（n=22）		（基线与2-3周对比）	（基线与6周对比）	（基线与6个月对比）

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IQR表示四分位数范围；LVEF表示左心室射血分数；QTc表示校正后的QT间期。

^*

有1名患者因出现皮疹在48小时内退出研究。

^?

有1名患者因需进行心脏手术而被排除。

^?

有2名患者因需进行心脏手术而被排除。

^§

这8名患者中有4名在基线时同时存在二尖瓣和主动脉瓣重度反流。

在本项针对新西兰22名ARF儿童的初步研究中，使用标准儿童剂量（5至7毫克/千克）的羟氯喹后，未发现心肌抑制或室性心动过速的情况。我们建议继续从不同观察性队列中收集纵向安全数据，并开展未来的多中心随机疗效试验。对于可能延长ARF患者QTc的药物，应保持警惕。建议在开始使用羟氯喹后一周内以及后续随访期间重复测量QTc。任何阶段的QTc水平过高都表明需要密切监测，这在一些低收入和中等收入国家可能较为困难。鉴于新西兰成功招募了ARF干预研究的患者，我们建议开展一项实用的适应性平台试验，以评估ARF的免疫调节治疗方法。

资金来源

本研究由CureKids New Zealand项目资助，项目编号为#7016。

致谢

我们感谢参与研究的家庭对我们的支持。同时感谢数据安全监测委员会（Lesley Voss博士、Jonathan Skinner教授和Ralph Stewart教授）的协助。