代谢脆弱性指数与动脉粥样硬化发生率：一项来自英国生物银行的前瞻性队列研究

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Metabolic Vulnerability Index and Atherosclerosis Incident: A Prospective Cohort Study From the UK Biobank

动脉粥样硬化作为心血管疾病的核心病理机制，其风险预测传统因素解释不足60%的疾病负担。本研究通过UK Biobank队列（n=171242），构建代谢脆弱性指数（MVX）整合炎症（糖蛋白乙酰化/GlycA、小高密度脂蛋白/HDL）和代谢（支链氨基酸/BCAA、柠檬酸）指标，发现MVX每增加1个标准差，动脉粥样硬化风险升高22%（HR=1.22, 95%CI 1.15-1.30），最高四分位组风险达基准的1.59倍。IVX（炎症部分）独立预测价值更显著（HR=1.26），而MMX（代谢部分）未达统计显著。该结果验证代谢组学整合评估在心血管风险分层中的潜力，揭示慢性炎症在动脉粥样硬化进展中的核心作用。

　　这项研究聚焦于动脉粥样硬化这一导致大多数心血管疾病的重要病理基础，并探讨了一种新的代谢脆弱性指数（MVX）在预测动脉粥样硬化发生方面的潜力。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性动脉疾病，其特征是富含脂质的斑块在血管壁中形成，是全球范围内导致约1790万死亡的主要原因之一。尽管在预防和治疗策略方面取得了显著进展，但动脉粥样硬化仍然是全球死亡的主要原因，凸显了改进风险预测和早期干预措施的迫切需求。

研究发现，传统的风险因素如高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟等，仅能解释大约50%至60%的动脉粥样硬化负担，这一“风险缺口”表明有必要识别新的生物标志物和综合评估工具，以提高风险分层的准确性。近年来，高通量代谢组学技术的进步使得研究人员能够全面分析小分子代谢物，从而深入了解心血管疾病的代谢基础。特定的代谢组学特征已被证明与动脉粥样硬化的进展相关，提示它们在风险评估和治疗靶点方面的潜在价值。

核磁共振（NMR）光谱技术作为一种强大的平台，能够同时量化多种代谢物，包括脂蛋白亚类、氨基酸和其他代谢中间产物。炎症标志物，特别是糖蛋白乙酰化（GlycA），已被认为是慢性低度炎症的稳定指标，并可能比传统的C反应蛋白（CRP）更一致地预测心血管事件。此外，小密度脂蛋白（HDL）颗粒浓度与心血管风险密切相关，较低的水平与动脉粥样硬化负担增加有关，这强调了脂蛋白组成和功能的重要性，而不仅仅是脂质水平的简单测量。

在代谢领域，支链氨基酸（BCAA）与胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病之间的关系已被广泛研究。升高循环中的BCAA可能反映了线粒体功能受损和能量代谢的改变。同时，柠檬酸作为三羧酸循环的重要中间产物，也与能量代谢状态相关，并可能在动脉粥样硬化过程中发挥作用。然而，尽管个体代谢和炎症标志物显示出潜力，将多个标志物整合为全面的指数仍然较为有限。

因此，研究提出了代谢脆弱性指数（MVX）的概念，该指数结合了炎症脆弱性指数（IVX）和代谢营养不良指数（MMX），以提供更全面的代谢健康评估。这种整合方法可能在风险预测方面优于单一生物标志物，但其在预测心血管结局方面的有效性尚未在大规模前瞻性研究中得到充分验证。此外，遗传易感性与代谢脆弱性之间的相互作用也值得关注。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的多基因风险评分（PRS）已成为遗传易感性的强大指标，但代谢脆弱性与遗传风险之间的相互作用尚未系统研究。

研究利用了英国生物银行的171,600名参与者的数据，通过NMR代谢组学和长期随访数据，探讨了MVX与动脉粥样硬化发生之间的关系。研究假设MVX能够与动脉粥样硬化风险相关，并可能补充传统的风险评估方法。此外，研究还评估了MVX与LDL-C PRS之间的潜在相互作用，以确定代谢脆弱性在不同遗传背景下的影响。这些发现有助于加深对动脉粥样硬化病理机制的理解，并促进更精确的风险预测模型的开发。

研究结果显示，较高的MVX与显著增加的动脉粥样硬化风险相关，其每标准差（SD）的危险比（HR）为1.22（95%置信区间[CI]为1.19–1.25）。最高MVX四分位数的个体与最低四分位数相比，风险增加了59%（HR为1.59 [95% CI为1.49–1.69]）。这一关联在调整传统心血管风险因素后依然存在。炎症脆弱性指数（IVX）表现出与动脉粥样硬化之间的稳健正相关，调整后的HR为1.18（95% CI为1.15–1.21）。MVX与动脉粥样硬化之间的关联在不同遗传风险分层和人口学亚组中保持一致。

这些发现表明，MVX，尤其是其炎症成分，能够独立预测动脉粥样硬化风险，超越传统风险因素。这支持了通过全面代谢分析进行更精确的风险评估，并强调了炎症在动脉粥样硬化进展中的核心作用，为新型干预目标提供了线索。研究还指出，MVX的临床应用潜力，特别是在识别高风险个体和提供强化预防干预方面。此外，炎症成分在风险预测中的主导作用进一步突显了系统性炎症作为动脉粥样硬化预防潜在治疗目标的重要性，强调了抗炎策略在动脉粥样硬化预防中的作用。

研究的局限性也值得关注。首先，虽然英国生物银行提供了全面的表型数据，但参与者通常比普通人群更健康，这可能限制了研究结果的普遍适用性。此外，该队列的种族和民族多样性有限，可能限制了研究结果在非欧洲人群中的外推能力。其次，代谢组学特征仅在基线时进行评估，未能分析代谢脆弱性随时间变化对疾病进展的影响。另外，虽然MMX被定义为包括BCAA和柠檬酸，但未纳入乳酸，未来研究应评估是否将乳酸或乳酸/柠檬酸比值整合到MMX中，以提高其在动脉粥样硬化预测中的效用。

此外，该研究特别关注通过国际疾病分类第十版（ICD-10）代码I70定义的动脉粥样硬化，这排除了脑部、冠状动脉、肠系膜和肺部等亚型，限制了研究结果在其他血管区域的普遍适用性。未来的研究应探讨代谢脆弱性是否表现出血管区域特异性的影响。最后，尽管研究对多个混杂因素进行了广泛调整，但未测量的潜在因素，特别是炎症共病和相关过程，可能导致残留的混杂影响。未来的研究应纳入炎症疾病的详细病史，以缓解这一局限。

综上所述，这项研究显示，在大规模前瞻性队列中，MVX，尤其是其炎症成分，与动脉粥样硬化风险独立相关。这些发现表明，全面的代谢分析可能在传统方法之外提高心血管风险评估的准确性，并强调了炎症在动脉粥样硬化进展中的核心作用。进一步的研究应确定针对代谢脆弱性成分的干预是否能够减轻心血管风险并改善临床结果。未来的研究还应关注MVX在不同人群中的验证，以及其对特定动脉粥样硬化表现（如冠状动脉、脑部和外周动脉）的预测能力。同时，对代谢组学数据的纵向分析可以提供代谢脆弱性的动态信息，并识别干预的关键窗口。此外，将代谢组学数据与其他组学平台（如基因组学、蛋白质组学和转录组学）结合，可能进一步提高风险预测的准确性，并揭示潜在的生物学机制。