新型小鼠支架内新生动脉粥样硬化模型的建立

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Development of a Novel Murine Model of In‐Stent Neoatherosclerosis

本研究成功构建并验证了首个小鼠支架内Neoatherosclerosis模型，通过高脂饮食诱导发现支架处内膜增生伴随显著脂质沉积和巨噬细胞浸润，而普通饲料喂养则表现为平滑肌细胞为主的增生性内膜。结合OCT和荧光成像技术，证实该模型能精准模拟人类支架内Neoatherosclerosis的病理特征，为机制研究和靶向治疗提供新平台。

　　在现代医学中，冠状动脉疾病仍然是全球范围内导致发病率和死亡率居高不下的主要原因之一。该疾病通常表现为冠状动脉的狭窄或阻塞，这会妨碍心脏肌肉的血液供应，进而引发心肌梗死等严重后果。为了应对这一挑战，心脏科医生常常采用冠状动脉支架植入术来重新打开被动脉粥样硬化阻塞的血管，从而恢复心脏的血液流动。然而，支架植入后，一种称为“支架内新发动脉粥样硬化”（in-stent neoatherosclerosis）的并发症逐渐显现，成为影响患者预后的重要因素。

“支架内新发动脉粥样硬化”与传统的动脉粥样硬化（de novo atherosclerosis）有相似之处，但其发展速度更快，通常在支架植入后的1至5年内出现，而不是需要数十年的自然发展过程。这种快速发展的病理现象可能引发支架内再狭窄或非常晚期支架血栓形成，这些并发症严重威胁着支架手术的成功率和患者的长期生存质量。尽管现有的研究已经揭示了支架内再狭窄的机制，并开发了药物洗脱支架以减少这种风险，但“支架内新发动脉粥样硬化”仍然缺乏有效的治疗手段。因此，建立一个能够准确模拟人类病理特征的动物模型，对于深入研究其发病机制以及开发针对性的治疗方法具有重要意义。

本研究的目标是创建并验证一种新型的小鼠模型，以再现人类“支架内新发动脉粥样硬化”的关键特征。传统的动物模型，如兔子和猪，虽然在一定程度上能够反映这一病理过程，但它们存在操作复杂、成本高、实验周期长等局限性。相比之下，小鼠模型因其成本效益高、易于基因修饰、以及可以进行高通量实验，被认为是研究心血管疾病机制的理想选择。然而，目前尚未有成熟的小鼠模型能够准确再现“支架内新发动脉粥样硬化”的独特病理特征，尤其是其高脂质含量和丰富的巨噬细胞浸润，而缺乏平滑肌细胞（SMC）的增殖。

研究人员采用了一种创新的手术方法，将不锈钢支架植入供体小鼠的主动脉，并将其作为颈动脉移植材料植入接受者小鼠体内。实验分为三组，分别给予高胆固醇饮食（HCD）和普通饲料，以观察不同饮食条件对“支架内新发动脉粥样硬化”发展的影响。通过结合光学相干断层扫描（OCT）和近红外荧光（NIRF）成像技术，研究人员能够对支架植入后的血管进行高分辨率的影像分析，不仅能够观察到支架内斑块的结构特征，还能评估斑块的稳定性。这种双模态成像技术为研究“支架内新发动脉粥样硬化”的病理变化提供了全新的视角。

实验结果显示，接受高胆固醇饮食的小鼠在其支架植入后的主动脉中表现出明显的“支架内新发动脉粥样硬化”特征，包括脂质核心的显著积累、巨噬细胞的大量浸润以及平滑肌细胞的减少。这与人类病理特征高度相似，而普通饲料组的小鼠则显示出典型的支架内再狭窄特征，即平滑肌细胞的大量增殖和较少的脂质沉积。此外，流式细胞术分析表明，接受高胆固醇饮食的小鼠其支架内血管中巨噬细胞的数量显著高于未植入支架的血管，进一步验证了“支架内新发动脉粥样硬化”与巨噬细胞介导的炎症反应之间的关联。

本研究开发的小鼠模型具有重要的科学价值和临床意义。首先，它提供了一个快速、高效的研究平台，能够模拟人类“支架内新发动脉粥样硬化”的病理特征，为深入探讨其形成机制提供了可能。其次，该模型能够用于测试新型靶向治疗策略，例如针对巨噬细胞或脂质沉积的药物干预。这些研究不仅有助于理解支架内新发动脉粥样硬化的生物学基础，还可能推动相关疾病的预防和治疗手段的发展。

此外，研究还发现，支架植入后，血管内皮功能受损和局部炎症反应是“支架内新发动脉粥样硬化”发生的重要因素。在支架植入后的4周内，血管壁中的巨噬细胞数量显著增加，这表明支架可能通过引发炎症反应，促进巨噬细胞的迁移和活化，从而加速“支架内新发动脉粥样硬化”的发展。同时，研究还指出，高胆固醇饮食对“支架内新发动脉粥样硬化”的发展具有重要影响，它不仅增加了脂质的沉积，还可能促进巨噬细胞的转化和增殖，导致更严重的病理改变。

值得注意的是，尽管本研究成功建立了小鼠模型，但仍存在一些局限性。例如，手术操作需要较高的显微外科技能，且即使在使用阿司匹林的情况下，仍有部分支架出现血栓形成。因此，未来研究可以考虑结合其他抗血小板药物，以进一步降低血栓风险。此外，目前的研究仅通过高胆固醇饮食诱导“支架内新发动脉粥样硬化”，而未直接在已有的动脉粥样硬化斑块上进行支架植入，这可能限制了模型的临床相关性。因此，未来的研究方向可能包括在已有动脉粥样硬化病变上进行支架植入，以更真实地模拟临床情况。

总体而言，本研究为“支架内新发动脉粥样硬化”的研究提供了重要的工具。它不仅验证了支架植入后血管病理变化的机制，还为开发新的治疗策略提供了实验基础。通过这种小鼠模型，科学家可以更深入地研究支架内新发动脉粥样硬化的发展过程，探索其潜在的分子机制，并评估可能的干预措施。这一进展有望为改善支架植入术的长期效果和减少相关并发症提供新的思路。