无先兆偏头痛中白质微结构与功能异常与临床特征之间的关联：一项中介分析

《Frontiers in Neurology》：Association between white matter microstructural and functional abnormalities and clinical characteristics in migraine without aura: a mediation analysis

MWoA患者白质微观结构及功能连接异常与临床特征的相关性研究，采用DTI和rs-fMRI结合TBSS、ALFF及DC分析，发现左前顶联合tract（FPT_L）和胼胝体主要束（CC_ForcepsMajor）存在FA、AD降低及ALFF升高，FPT_L的DC值与疾病持续时间呈负相关，CC_ForcepsMajor的FA、AD与疼痛强度相关，中介分析表明WM异常可能介导功能整合下降与疾病进展的关系。

　　本研究聚焦于无先兆偏头痛（Migraine without aura, MWoA）这一常见的神经系统疾病，深入探讨其白质（White Matter, WM）结构和功能异常与临床特征之间的关联。MWoA作为一种以头痛为主要症状的慢性疾病，其病理机制复杂，传统研究多集中于灰质（Gray Matter, GM）的异常，而对白质在疾病中的作用关注不足。随着神经影像技术的发展，特别是扩散张量成像（DTI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的结合应用，研究者开始关注白质的结构和功能异常对MWoA临床表现的影响。本研究首次引入中介分析（mediation analysis）方法，试图揭示白质结构和功能异常在MWoA临床特征形成中的潜在机制，为理解该疾病的神经生理基础提供了新的视角。

### 研究背景与意义

MWoA是一种高度常见的神经系统疾病，其特点是头痛发作伴随感觉敏感性增强等临床症状。尽管已有大量研究证实MWoA患者存在大脑结构和功能的异常，但这些研究多集中在灰质层面，而对白质结构和功能异常的关注相对较少。白质作为大脑内部信息传递的“高速公路”，其完整性与功能状态直接影响神经网络的协调性。因此，探索MWoA患者白质的结构和功能异常及其与临床特征的关系，对于理解该疾病的病理机制具有重要意义。

当前，已有研究发现MWoA患者在某些脑区如小脑、脑干、胼胝体（Corpus Callosum, CC）和丘脑等区域存在白质纤维束的完整性下降，这与头痛频率和病程密切相关。然而，这些研究的结论并不完全一致，部分研究未发现显著的白质结构异常。此外，虽然有研究关注了白质功能的变化，但其模式尚不明确。因此，有必要进一步整合结构和功能的多模态数据，以更全面地揭示MWoA患者白质异常的特征及其与临床表现的联系。

### 研究方法与设计

本研究采用横断面设计，招募了51名MWoA患者和51名健康对照组（Healthy Controls, HCs）。所有参与者均接受了磁共振成像（MRI）扫描，以评估白质的结构和功能异常。研究结合了扩散张量成像（DTI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，通过多模态分析方法，探讨白质结构和功能异常与临床特征之间的关系。

在结构分析方面，研究使用了基于纤维束的时空统计（Tract-Based Spatial Statistics, TBSS）方法，评估了白质纤维束的微结构参数，如各向同性分数（Fractional Anisotropy, FA）、轴向扩散（Axial Diffusivity, AD）、平均扩散（Mean Diffusivity, MD）和径向扩散（Radial Diffusivity, RD）。在功能分析方面，研究测量了低频波动幅度（Amplitude of Low-Frequency Fluctuation, ALFF）和节点中心性（Degree Centrality, DC），以评估白质功能的异常。此外，研究还通过中介分析，探索了白质结构和功能异常在临床特征形成中的潜在中介作用。

### 研究结果与发现

#### 白质结构异常

研究发现，与健康对照组相比，MWoA患者的白质结构存在显著异常。具体表现为，左侧前丘脑束（Frontopontine Tract, FPT_L）和胼胝体主干（CC_ForcepsMajor）的FA和AD值均显著降低，而其他参数如MD和RD则未见明显变化。这些结果表明，MWoA患者的白质纤维束可能存在轴突完整性受损，但髓鞘保持相对完整。此外，研究还发现，FPT_L的FA和AD值与疼痛强度呈负相关，提示这些白质区域的异常可能与疼痛感知有关。

#### 白质功能异常

在功能层面，研究发现MWoA患者在某些白质区域存在显著的功能异常。例如，左侧前丘脑束（FPT_L）的ALFF值显著升高，而DC值则显著降低。此外，胼胝体小束（CC_ForcepsMinor）的ALFF值也显著降低，且与疾病持续时间呈负相关。这些结果表明，白质功能异常可能在疾病发展过程中起到重要作用，特别是在疼痛调节和网络整合方面。

#### 临床特征与白质异常的关联

研究进一步分析了白质结构和功能异常与临床特征之间的关系。结果显示，FPT_L的DC值与疾病持续时间呈负相关，而CC_ForcepsMajor的FA和AD值也与疾病持续时间呈负相关。此外，CC_ForcepsMinor的ALFF值与疾病持续时间呈负相关，提示该区域的功能异常可能在疾病发展中起到关键作用。通过中介分析，研究发现FPT_L的DC值对疾病持续时间的影响主要通过CC子区域的ALFF、FA和AD值实现，其中FA的中介效应最强。

### 研究讨论与意义

#### 白质结构与功能的协同作用

研究结果表明，MWoA患者的白质结构和功能异常并非孤立存在，而是存在协同作用。这种协同作用可能反映了疾病发展过程中神经网络的整合和调节机制的紊乱。例如，左侧前丘脑束的FA和AD值降低可能影响其与脑干和小脑之间的信息传递，进而导致疼痛感知的增强。同时，该区域的ALFF值升高可能反映了大脑对这种结构损伤的补偿性反应，但这种补偿可能并不完全有效，导致疼痛持续存在。

#### 胼胝体子区域的功能与结构异常

胼胝体作为连接大脑两个半球的重要结构，其子区域的异常可能对MWoA的病理机制产生重要影响。研究发现，CC_ForcepsMajor的FA和AD值与疾病持续时间呈负相关，提示该区域的结构损伤可能与疾病进展有关。此外，CC_ForcepsMinor的ALFF值与疾病持续时间呈负相关，进一步支持了该区域在疾病发展中的关键作用。这些发现不仅加深了对MWoA病理机制的理解，也为未来的治疗策略提供了新的方向。

#### 右额下枕束的功能异常

研究还发现，右额下枕束（Right Frontal Aslant Tract, AST_R）的ALFF和DC值均显著降低，这一结果与以往研究中该区域在执行功能和语言控制中的作用相悖。这可能意味着，AST_R的功能异常在MWoA中具有新的病理意义，可能是之前未被充分认识的潜在病变区域。这一发现为理解MWoA的神经网络变化提供了新的视角。

#### 连接异常与疼痛感知

通过映射异常白质纤维束的连接路径，研究发现MWoA患者在某些连接路径上存在异常。例如，右侧丘脑与右后扣带回（ctx-rh-precuneus）之间的连接异常，以及左侧后中央皮层与左侧丘脑之间的连接异常。这些连接异常可能影响疼痛信号的传递和整合，进而导致疼痛感知的增强。此外，研究还发现，这些连接的结构损伤与疾病持续时间和疼痛强度相关，提示白质连接的完整性在MWoA的病理过程中具有重要作用。

#### 中介分析的意义

研究引入的中介分析方法，为理解白质结构和功能异常如何影响临床特征提供了新的工具。结果显示，FPT_L的DC值对疾病持续时间的影响主要通过CC子区域的ALFF、FA和AD值实现。这一发现不仅揭示了白质结构和功能异常之间的相互作用，还为未来的纵向研究提供了方向。通过构建更详细的模型，研究者可以进一步探索这些异常在疾病发展中的具体机制。

### 研究局限性

尽管本研究提供了有价值的发现，但也存在一定的局限性。首先，由于研究为横断面设计，无法明确白质异常与临床症状之间的因果关系。因此，未来的研究需要采用纵向设计，以观察这些异常随时间的变化。其次，研究样本量相对较小，可能限制了结果的普遍适用性。因此，需要更大规模的多中心研究来验证这些发现的可重复性。此外，研究中未考虑其他可能的混杂因素，如药物使用、生活方式等，这些因素可能影响白质异常的表达和临床特征的关联。

### 研究结论

本研究首次系统地整合了结构和功能的多模态数据，揭示了MWoA患者在某些白质区域（如左侧前丘脑束和胼胝体子区域）存在结构和功能的协同异常。这些异常与疼痛强度和疾病持续时间密切相关，提示白质的结构和功能状态可能在MWoA的病理过程中起到关键作用。此外，研究发现，这些白质异常可能通过影响神经网络的整合和调节，间接导致临床症状的加重。这些结果不仅支持了白质异常在MWoA中的病理学假说，也为未来的干预措施提供了新的思路。

综上所述，本研究通过整合结构和功能的多模态数据，为理解MWoA的神经机制提供了新的视角。研究发现的白质结构和功能异常可能为疾病的早期诊断和干预提供重要依据，同时也为未来的治疗策略提供了新的方向。然而，由于研究的局限性，未来需要进一步开展纵向研究，以验证这些发现的因果关系，并扩大样本规模以提高结果的普遍性。