MEN1表型模拟的临床挑战：一项多中心国家回顾性研究的启示

《Journal of Endocrinological Investigation》：The clinical challenge of MEN1 phenocopies: insights from a multicentric national retrospective study

本研究针对10-30%具有MEN1样特征但缺乏MEN1基因突变的患者（即表型模拟），通过多中心回顾性研究揭示了其发病较晚、肿瘤组合以PHPT合并PitNET为主、且常伴家族癌症史的特点，强调了扩展基因检测和定期筛查的重要性，为临床管理提供了关键依据。

　　

在遗传性肿瘤综合征的复杂图景中，多发性内分泌腺瘤病1型（Multiple Endocrine Neoplasia type 1, MEN1）以其高外显率和累及多器官的肿瘤特征，成为内分泌领域一个重要的临床与科研焦点。典型的MEN1综合征由MEN1基因的胚系突变引起，通常表现为原发性甲状旁腺功能亢进症（Primary Hyperparathyroidism, PHPT）、胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumors, PanNETs）和/或垂体神经内分泌肿瘤（Pituitary Neuroendocrine Tumors, PitNETs）的三联征。然而，临床实践中存在一个令人困惑的群体：他们表现出典型的MEN1样临床症状，但经过敏感的基因检测（如下一代测序和多重连接依赖性探针扩增技术），却未能发现MEN1基因的致病性突变。这类患者被归类为MEN1表型模拟（Phenocopies），其发生率约占临床诊断为MEN1患者的10%至30%。面对这类患者，临床医生陷入两难：他们的疾病本质是什么？是尚未被发现的罕见遗传综合征（如MEN4），还是多种散发性肿瘤的偶然叠加？对他们的随访策略是否应该与确诊的MEN1患者相同？其家族成员又是否需要接受筛查？这些悬而未决的问题，构成了MEN1诊疗领域一个亟待厘清的“灰色地带”。

为了深入刻画MEN1表型模拟患者的临床特征，并探寻其与经典MEN1综合征的差异，由罗萨里亚·M·鲁杰里（Rosaria M. Ruggeri）和安东朱利奥·法贾诺（Antongiulio Faggiano）等代表意大利NIKE（Neuroendocrine Tumors Innovation in Knowledge and Education）项目组的研究团队，在《Journal of Endocrinological Investigation》上发表了题为“The clinical challenge of MEN1 phenoccopies: insights from a multicentric national retrospective study”的研究论文。这项回顾性、多中心研究汇集了意大利10个神经内分泌肿瘤转诊中心在过去五年间的数据，旨在通过系统性的比较分析，为这一临床挑战提供基于循证医学的见解。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计方法。研究团队首先制定了明确的纳入标准，主要针对临床上怀疑为MEN1综合征但MEN1基因检测（包括NGS和MLPA）为阴性的成年患者。其临床特征需满足以下至少一条：存在至少两种典型的MEN1表现（PHPT、PanNET或PitNET）；或在40岁前诊断出至少一种典型MEN1表现伴多灶性/多腺体疾病；或一种典型MEN1相关疾病加上至少一种非典型MEN1相关疾病。研究人员通过共享数据库匿名收集了入选患者的 demographics（人口统计学资料）、家族史、遗传检测结果、各项MEN1相关疾病的临床生化特征、病理学数据（基于AJCC/TNM第8版和2022年WHO分类进行分期分级）以及治疗和随访信息。同时，作为对照，研究也纳入了同一时期在各中心确诊的经基因证实的MEN1患者的数据。统计分析采用了描述性统计以及适当的参数或非参数检验（如t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验）来比较表型模拟组与MEN1基因突变组之间的差异。

患者队列与基本特征

研究期间，共有240名患者因疑似MEN1而接受评估，其中175名（平均年龄43.2±19.7岁；101名女性）经基因检测确诊为MEN1，而65名（27%；平均年龄59.9±11.6岁；44名女性）被确定为表型模拟。表型模拟患者的诊断年龄显著晚于MEN1患者近二十年（p<0.0001）。在65名表型模拟患者中，有43名也检测了CDKN1B基因（导致MEN4综合征）且结果为阴性，证实了MEN4在表型模拟中的罕见性。

MEN1相关疾病的表现与组合

PHPT是两组中最常见的表现（表型模拟组80% vs. MEN1组81%）。然而，肿瘤的组合模式存在显著差异（p<0.001）。在MEN1患者中，经典的三联征（PHPT、PanNET和PitNET）占40.9%，而表型模拟组中仅有1.5%的患者表现出三联征。更值得注意的是，在仅有两种肿瘤组合的患者中，PHPT合并NET在MEN1组更常见（31.5%），而PHPT合并PitNET则在表型模拟组中占主导地位（53.8%）。这种分布模式与这些肿瘤在普通人群中的散发性发病率相一致，提示许多表型模拟病例可能是常见散发性肿瘤的偶然共存。

原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）的特征

在43名MEN1/CDKN1B双阴性表型模拟患者中，35名（81.4%）患有PHPT，诊断中位年龄为60.4岁。其生化特征显示，多数患者仅为轻度高钙血症（血钙<12 mg/dL）。临床表现以骨质疏松（42.9%）和肾结石（34%）为主，但严重骨质疏松（T值<-4）和肾钙质沉着症罕见。仅一例患者表现为多腺体疾病，这与MEN1相关的多腺体增生/腺瘤病形成鲜明对比。

垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的特征

29名（67%）双阴性表型模拟患者患有PitNET，诊断中位年龄为51.5岁，且常为首发表现（44%）。与MEN1患者中以泌乳素瘤（Prolactinoma, PRLoma）为主不同，表型模拟组中功能性PitNET以生长激素瘤（GH瘤，47%）居多，其次才是泌乳素瘤（42%）。治疗上，约三分之一的功能性肿瘤患者接受了手术，其余以药物治疗为主。非功能性PitNET则多数（70%）采取主动监测。

神经内分泌肿瘤（NET）的特征

21名（48.9%）双阴性表型模拟患者发生NET，诊断中位年龄为62岁。胰腺是最常见的原发部位（66.7%），且多为单灶性（仅一例多灶）。大多数NET为非功能性（61.9%），在功能性NET中，胰岛素瘤最为常见，这与MEN1中以胃泌素瘤为主不同。肿瘤分级多为G1/G2级。治疗上，手术（42.9%）和生长抑素类似物（23.8%）是主要手段。

非典型表现与家族史

20.9%的双阴性表型模拟患者有肾上腺结节，还有少数病例出现脑膜瘤和精原细胞瘤。尽管没有表型模拟患者有明确的MEN1家族史，但值得注意的是，10.7%的患者其一级亲属患有MEN1相关疾病（如PitNET、NET或PHPT）。更有高达50.8%的表型模拟患者有个人或家族的癌症史（包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌等非MEN1相关肿瘤）。

本研究通过详实的数据，清晰地勾勒出MEN1表型模拟患者的独特画像：他们通常诊断年龄较大，肿瘤组合以PHPT和PitNET这一散发性肿瘤常见组合为主，NET则多为单灶性胰腺胰岛素瘤，且常伴有个人或家族的广泛癌症易感性。这些特征与经典MEN1综合征的早发、多灶性、三联征高发等特点形成了鲜明对比。研究结果强有力地支持了这样的观点，即相当一部分MEN1表型模拟可能是散发性内分泌肿瘤的偶然叠加，而非某种未知的单基因遗传病。

然而，研究中发现的显著家族聚集现象（包括MEN1相关疾病和其他癌症）也提示，在这些患者中可能存在尚未被发现的低外显率遗传易感基因或多基因遗传背景。因此，对于临床怀疑为MEN1但基因检测阴性的患者，尤其是那些有家族史或早发、多灶性病变的患者，考虑进行扩展的基因panel检测是合理的。

在临床管理方面，本研究为个体化策略提供了依据。鉴于表型模拟患者PHPT多为单腺体病变且病程相对温和，针对性手术可能比MEN1患者所需的更广泛手术更为适宜。对于PitNET和NET，其临床行为与MEN1患者相似，强调仍需积极诊断和管理。关于筛查，研究结果不支持对所有表型模拟患者及其家属实施与MEN1患者同等强度的全面筛查。相反，应根据患者的具体临床表现、年龄和家族史制定个体化的监测方案。例如，对于仅表现为PHPT和PitNET的老年患者，过度筛查的价值可能有限；而对于有强家族史或年轻发病的患者，则有必要进行更密切的随访。

综上所述，这项来自意大利多中心的大型回顾性研究首次系统性地比较了MEN1表型模拟与基因确诊MEN1患者的临床特征，揭示了二者在发病年龄、肿瘤谱、疾病组合和家族背景等方面的本质差异。它不仅深化了我们对MEN1综合征异质性的认识，更重要的是为临床医生管理这类棘手患者提供了宝贵的循证指南，强调了在精准医疗时代，超越“临床诊断”、深入“遗传诊断”和“个体化风险评估”的必要性。未来，需要更大规模的前瞻性研究和深入的分子机制探索，来进一步阐明MEN1表型模拟的遗传基础，并最终制定出标准化的管理规范。