Loberamisal注射液用于治疗急性缺血性中风：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验

《Stroke and Vascular Neurology》：Loberamisal injection for the treatment of acute ischaemic stroke: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase II clinical trial

急性缺血性卒中患者随机接受loberamisal（20/40/60mg）或安慰剂治疗10天，90天mRS 0-1比例分别为76.7%、70.0%、67.8%和60.7%（p=0.164），所有剂量组均安全（AE发生率80-91.5% vs 90.2%，p=0.260）。结论提示loberamisal安全且可能有效，但需更大样本前瞻性研究验证。

　　在本研究中，科学家们探讨了一种名为“洛贝拉米萨尔”的新型小分子药物在急性缺血性中风（AIS）患者中的安全性和治疗效果。该药物通过抑制nNOS-突触后密度蛋白95（PSD-95）的结合，同时增强α2型γ-氨基丁酸A型受体（α2-GABA_AR）的功能，显示出潜在的神经保护作用。尽管在动物实验中已证明其有效性，但将其转化为临床实践仍面临重大挑战。因此，这项临床试验旨在评估该药物在中风发病后48小时内接受治疗的患者中的实际应用效果。

研究采用了双盲、随机、平行组、安慰剂对照的设计，涉及30家中国医院和医学中心。所有参与者均被随机分配至四个不同的治疗组：低剂量组（20?mg/dose）、中剂量组（40?mg/dose）、高剂量组（60?mg/dose）以及安慰剂组。研究药物通过连续静脉输注的方式，每天一次，持续10天，输注时间控制在60±10分钟内。主要的疗效终点是评估患者在治疗后90天内是否达到良好的功能恢复（即改良Rankin量表评分为0-1）。同时，研究也关注了不良事件的发生率，作为主要的安全性终点。

研究共纳入249名患者，最终有240名患者完成随机化。在功能恢复方面，各治疗组的患者比例呈现出一定的趋势。中剂量组患者达到良好功能恢复的比例最高，为76.7%（46/60），其次为高剂量组（70.0%）、低剂量组（67.8%）以及安慰剂组（60.7%）。然而，这些差异在统计学上并不显著（p=0.164）。在安全性方面，各治疗组均出现不良事件，发生率分别为80.0%、88.3%、91.5%和90.2%。尽管不良事件发生率在各组之间有所差异，但这些差异同样没有达到统计学意义（p=0.260）。值得注意的是，没有不良事件导致患者停药，但有两名患者因不良事件而自行停药。

研究结果显示，洛贝拉米萨尔在AIS患者中表现出良好的耐受性。然而，其疗效尚未达到显著水平，这可能与患者群体的异质性有关。不同患者由于病因、临床表现、梗死部位和大小、相关血管风险因素及合并症的不同，导致治疗效果存在较大差异。此外，研究中使用的样本量较小，限制了结果的普遍适用性。因此，研究者认为，需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证洛贝拉米萨尔的疗效。

从机制上看，洛贝拉米萨尔通过同时靶向两个关键的神经保护路径：抑制nNOS-PSD-95的结合和增强α2-GABA_AR的信号传导。这种双靶点策略可能具有协同效应，从而提高临床疗效。在动物实验和一期临床试验中，该药物已显示出良好的安全性和一定的疗效。然而，在二期临床试验中，尽管所有剂量组的患者都达到了比安慰剂组更高的良好功能恢复比例，但这种差异并未达到统计学意义。这可能意味着，尽管洛贝拉米萨尔具有潜在的治疗价值，但在实际应用中仍需进一步优化剂量和治疗方案。

研究还探讨了洛贝拉米萨尔在改善患者情绪状态方面的潜力。在治疗后的第10天和第30天，通过焦虑和抑郁量表评估了患者的情绪变化。结果显示，各治疗组在焦虑和抑郁症状的发生率上没有显著差异。这可能与研究设计中未收集基线焦虑和抑郁数据有关。此外，研究者认为，洛贝拉米萨尔通过选择性激活α2-GABA_AR，而不影响α1亚型，可能减少由α1亚型介导的不良中枢神经系统反应，如镇静、共济失调、记忆障碍、成瘾等。这表明，洛贝拉米萨尔在改善患者情绪状态方面具有一定的潜力，但需要进一步的研究来确认。

尽管研究结果提供了初步的证据，但其局限性也较为明显。首先，研究的探索性质限制了其结果的普遍适用性，样本量较小可能影响统计效力。其次，研究纳入的患者中，基线NIHSS评分中位数为7，女性参与者的比例较低，且排除了接受血管内取栓术的患者，这可能限制了研究结果在更严重中风病例和更广泛患者群体中的适用性。此外，研究未将影像学或血液生物标志物作为潜在的替代终点，这可能影响对疗效的评估。因此，研究者认为，未来的研究需要更全面地考虑这些因素，并探索更有效的评估方法。

研究者还提到，洛贝拉米萨尔的给药时间窗口可能需要进一步探讨。尽管在神经保护药物的临床试验中，早期给药通常被认为更有效，但本研究的亚组分析并未发现早期给药与更好疗效之间的显著趋势。这可能意味着，洛贝拉米萨尔的治疗时间窗口尚未明确，需要更多的研究来确定。此外，研究中提到的其他神经保护药物，如NA-1（一种PSD-95抑制剂）和S44819（一种GABA_A α5拮抗剂），在临床试验中表现出不一致的结果。这进一步表明，将神经保护策略转化为临床实践仍面临挑战，需要更多的研究来验证其有效性。

综上所述，洛贝拉米萨尔在急性缺血性中风患者中表现出良好的耐受性，但其疗效尚未达到显著水平。研究结果为开发多靶点神经保护药物提供了临床证据，可能推动治疗策略的创新和应用。然而，由于研究的局限性，未来的研究需要进一步优化剂量、治疗时间窗口，并扩大样本量以验证其疗效。同时，还需要探索更有效的评估方法，以全面了解洛贝拉米萨尔在改善患者情绪状态和功能恢复方面的潜力。