过表达FNDC5的骨髓间充质干细胞（BMSCs）通过提高BMSCs的存活率并抑制运动神经元的凋亡，减轻了臂丛神经根撕脱的损伤

《IBRO Neuroscience Reports》：FNDC5-overexpressed BMSCs Attenuated Brachial Plexus Root Avulsion by Enhancing BMSCs Survival and Inhibiting Motoneurons Apoptosis

臂丛神经根撕脱伤（BPRA）治疗中，FNDC5过表达骨髓间充质干细胞（BMSCs）通过抑制缺氧诱导的BMSCs凋亡，其分泌的外泌体可减少NSC34细胞凋亡并上调BDNF表达，从而改善BPRA小鼠前肢运动功能并抑制运动神经元凋亡。

　　这项研究聚焦于一种严重的神经损伤——臂丛神经根撕脱伤（Brachial Plexus Root Avulsion, BPRA），探讨了一种新型治疗策略，即通过修饰的骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells, BMSCs）表达Fibronectin Type III Domain Containing 5（FNDC5）蛋白，从而抑制运动神经元（Motor Neurons, MNs）的凋亡，促进BPRA的恢复。BPRA是一种由于脊髓根部受到牵拉而引发的严重损伤，常见于年轻成人，不仅对患者的身体健康造成重大影响，还对其心理和经济状况产生深远负担。这种损伤会导致受损区域的运动和感觉功能丧失，甚至波及周围脊髓节段，引发纵向脊髓病变。目前的治疗方法如神经转移或功能性肌肉移植，存在操作复杂、疗效有限以及可能扩大损伤范围等问题，因此，探索更有效的治疗手段显得尤为重要。

研究发现，FNDC5是一种I型跨膜蛋白，参与调控多种代谢相关的生物过程，具有显著的抗炎、抗凋亡和抗氧化特性。在多个实验模型中，FNDC5的过表达已被证实能够减少细胞凋亡，促进组织修复。例如，在心肌细胞中，FNDC5的过表达可显著降低多柔比星（DOX）诱导的细胞凋亡；在神经细胞中，FNDC5的表达能够改善神经损伤后的功能恢复，并减少由脂多糖（LPS）引发的细胞活力和神经突减少。这些特性使得FNDC5成为一种有潜力的治疗靶点。

为了验证FNDC5在BPRA治疗中的作用，研究者首先将FNDC5基因导入BMSCs中，成功建立了FNDC5过表达的BMSCs。随后，通过一系列实验评估这些细胞在体外和体内的抗凋亡效果。在体外实验中，研究人员发现FNDC5过表达的BMSCs在缺氧条件下表现出更高的细胞存活率，并且其凋亡率显著降低。进一步的分子生物学分析显示，FNDC5的过表达可降低cleaved caspase-3和Bax的表达水平，同时增加Bcl-2的表达，这些结果表明FNDC5能够有效抑制细胞凋亡。此外，研究人员还提取了FNDC5过表达BMSCs分泌的外泌体（Exosomes, exos），并通过透射电镜、纳米颗粒跟踪分析（NTA）和Western blot等方法确认了外泌体的形态、大小和标志物表达。结果表明，FNDC5在这些外泌体中得到了高效转移，并且能够显著减少NSC34细胞的凋亡，同时调节脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平。这些发现为FNDC5在神经修复中的作用提供了有力支持。

在体内实验中，研究人员将FNDC5过表达的BMSCs移植到BPRA小鼠模型中，评估其对运动功能恢复的影响。通过Terzis Grooming Test（TGT）进行功能评估，结果显示与对照组相比，接受FNDC5过表达BMSCs治疗的小鼠在8周后表现出显著更高的TGT评分，表明其运动功能得到了明显改善。同时，通过Nissl染色和ChAT荧光分析，研究人员观察到这些细胞能够促进运动神经元的恢复，增加其轴突数量。此外，TUNEL检测结果显示，FNDC5过表达BMSCs治疗组的小鼠脊髓组织中凋亡细胞数量显著减少，进一步验证了其抗凋亡效果。这些结果表明，FNDC5修饰的BMSCs不仅能够提高细胞存活率，还能通过抑制运动神经元凋亡，改善BPRA后的神经功能。

外泌体作为细胞间通讯的重要媒介，被广泛认为是BMSCs发挥治疗作用的关键机制之一。在本研究中，研究人员通过外泌体的提取和功能分析，发现FNDC5过表达的BMSCs分泌的外泌体在体外能够有效减少NSC34细胞的凋亡，并调节BDNF的表达。这些外泌体在体内也表现出类似的治疗效果，能够在BPRA小鼠模型中促进运动功能恢复。此外，研究人员还通过荧光成像技术观察了外泌体在损伤部位的分布情况，发现其能够高效靶向受损区域，进一步支持了其在神经修复中的应用潜力。

进一步的讨论指出，FNDC5的抗凋亡作用可能与其调节BDNF表达密切相关。BDNF作为一种重要的神经营养因子，不仅在神经元的发育和功能维持中发挥关键作用，还能够促进神经元的存活、分化和突触可塑性。在多种神经损伤模型中，BDNF的表达水平与神经修复效果呈正相关。例如，在小鼠模型中，BDNF的缺失会导致协调、平衡和听觉神经元的减少，而BDNF的补充则能够改善这些神经元的功能。因此，FNDC5通过调节BDNF的表达，可能在神经保护和修复中发挥重要作用。

研究还提到，BMSCs的治疗作用不仅限于直接的细胞移植，其分泌的外泌体同样具有显著的治疗潜力。外泌体能够通过多种机制促进组织修复，包括传递生长因子、调节炎症反应、促进血管生成和抑制细胞凋亡等。在本研究中，FNDC5修饰的BMSCs外泌体通过这些途径显著改善了BPRA小鼠的神经功能和运动能力。此外，研究还发现这些外泌体能够减少促炎因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，进一步说明其抗炎特性对神经修复的重要性。

总体而言，这项研究揭示了FNDC5修饰的BMSCs在BPRA治疗中的潜在价值。通过提高BMSCs的存活率和抑制运动神经元的凋亡，FNDC5能够有效促进神经功能的恢复。这一发现为BPRA的治疗提供了新的思路和策略，具有重要的临床应用前景。未来的研究可以进一步探讨FNDC5作用的具体分子机制，以及其在其他神经损伤模型中的应用效果，从而为神经修复领域提供更多科学依据和治疗选择。