综述：组织细胞学会关于朗格汉斯细胞组织细胞增生症研究的蓝图：从细胞起源到更全面的治愈方法

《Habitat International》：Histiocyte Society blueprint for Langerhans cell histiocytosis research: from cell-of-origin to a more comprehensive cure

LCH作为克隆性骨髓增生性疾病，其病理机制与BRAF V600E等驱动突变密切相关，靶向治疗（如MEK抑制剂）显著改善了患者预后，但仍面临神经退行性病变等长期并发症的挑战，需通过国际协作和分子监测优化个体化管理。

　　Langerhans细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的髓系肿瘤性疾病，其特征是体内某些器官系统中积累病理性的CD1a?和CD207?细胞。尽管LCH的治疗在过去十年取得了显著进展，使得直接因该病死亡的情况变得极为罕见，但患者仍然面临诸如疾病复发、长期并发症如神经退行性病变以及器官功能障碍等临床挑战。这些挑战凸显了对LCH病理机制更深入理解的重要性，尤其是在治疗前和治疗后，患者血液和组织中引发病理变化的细胞来源问题，至今仍是未解之谜。

LCH的临床表现高度多样化，从单系统疾病到影响多个器官系统的严重疾病。由于其罕见性和复杂性，准确诊断和治疗策略的选择对患者预后至关重要。例如，颅面部骨病变被视为中枢神经系统（CNS）风险病变，因为它们与后期CNS并发症如中枢性糖尿病（DI）和神经退行性LCH相关。即使单独存在的CNS风险病变，目前也倾向于采用系统性治疗，以降低长期并发症的可能性。

从分子生物学角度来看，LCH的发病机制与某些基因突变密切相关，特别是涉及细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（MAPK）通路的突变。例如，超过50%的LCH病变中发现了BRAF基因的V600E突变，这一发现极大地推动了LCH的研究和治疗进展。此外，其他突变如KRAS、NRAS、ARAF、MAP2K1以及BRAF的融合也被发现与LCH相关。值得注意的是，尽管大多数LCH病例涉及BRAF突变，但仍有约40%的病例未检测到该突变，因此需要进一步研究这些非BRAF突变病例的分子特征和发病机制。

LCH的治疗策略在过去二十年中经历了显著变化。传统的治疗方案包括长春新碱和泼尼松的联合使用，而近年来，针对MAPK通路的靶向治疗药物如维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼和考比替尼已被广泛应用于临床。这些药物在某些难治性LCH病例中显示出良好的疗效，但它们的使用仍面临诸多挑战，如治疗耐药性、副作用管理以及长期疗效的不确定性。此外，由于这些药物尚未被欧洲药品管理局批准，其在欧洲的应用仍受到限制，这给全球患者带来了治疗上的不平等。

在LCH的长期管理方面，研究重点已经从单纯的疾病控制转向更全面的生存质量评估和对并发症的预防。例如，DI是LCH最常见的永久性后遗症之一，其发生与病变部位、初始疾病活动程度以及是否涉及CNS有关。尽管某些研究表明MAPK抑制剂可能有助于改善DI，但这些结果仍需在更大样本量中验证。此外，LCH还可能引发其他不可逆的并发症，如肝硬化、肺功能障碍、听力损失和骨科后遗症，这些并发症对患者的生活质量有显著影响，因此需要更细致的长期监测和管理策略。

为了更好地理解和管理LCH，研究者们正在探索多种方法，包括利用血液样本中的细胞游离DNA（cfDNA）进行驱动突变的监测，以及开发新的生物标志物来预测疾病复发和长期并发症的风险。例如，骨桥蛋白（osteopontin）和神经丝轻链（neurofilament light）已被认为是ND-LCH的潜在生物标志物。这些研究不仅有助于疾病的早期诊断，也为制定个性化的治疗方案提供了依据。

同时，随着对LCH细胞来源的深入研究，科学家们提出了“误导性髓系分化”模型，认为LCH的发病与造血干细胞（HSC）在分化前获得突变有关。这一模型解释了为何某些患者会发展为多系统受累的LCH，而另一些患者则表现为局限性病变。然而，这一模型尚未完全解决LCH的细胞来源问题，尤其是在不同患者群体中，突变的分布和影响机制仍需进一步探索。

国际协作在推动LCH研究和治疗方面发挥着关键作用。由于LCH的罕见性，大规模随机对照试验难以开展，因此需要全球范围内的合作，以确保研究数据的广泛收集和分析。例如，欧洲的ECHO项目和美国的Histiocyte Society正在推动这一方向，通过协调不同地区的研究团队，共享数据和资源，以加速新疗法的开发和验证。此外，国际社会也在努力提高LCH在医疗从业者中的认知度，并确保患者能够获得及时和专业的治疗。

LCH的治疗不仅需要关注疾病的直接控制，还需要考虑长期并发症的预防和管理。这包括对患者进行定期的神经认知评估、血液和脑脊液生物标志物的监测，以及对患者生活质量的全面评估。这些措施有助于更全面地了解LCH对患者的影响，并为制定更有效的治疗策略提供依据。

总之，LCH的研究和治疗正处于快速发展阶段。随着分子生物学、免疫学和临床研究的不断深入，我们对LCH的发病机制、治疗方法和长期管理策略有了更全面的认识。然而，许多关键问题仍然存在，如如何更有效地清除突变的HSC克隆、如何识别高风险患者以及如何在全球范围内推广新的治疗方法。解决这些问题需要持续的研究投入、国际协作以及对患者需求的深入理解。通过这些努力，我们有望为LCH患者提供更精准、更有效的治疗方案，从而显著改善其长期预后和生活质量。