重塑癌症恶病质：迷走神经脑-肝轴作为新型神经代谢治疗靶点

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Reframing cancer cachexia: the vagal brain–liver axis as a novel neuro-metabolic target

本刊推荐：为攻克癌症恶病质（CAC）这一无有效疗法的临床难题，Garrett团队聚焦迷走神经脑-肝轴调控机制，发现肿瘤通过CCL2介导的神经炎症破坏迷走神经信号传导，导致肝HNF4α下调及LCN2上调，进而引发全身代谢紊乱。采用非侵入性经皮低频交流电阻断（tLFACb）干预右侧颈迷走神经，可显著缓解恶病质症状并延长生存期，为支持性肿瘤学带来范式转变。

　　

在肿瘤治疗的漫长征程中，癌症恶病质（Cancer-Associated Cachexia, CAC）始终是横亘在临床医生与患者面前的一座险峰。这种伴随晚期癌症发生的全身性综合征，以不可控的体重下降、骨骼肌萎缩、脂肪组织耗竭、食欲减退及严重代谢紊乱为特征，直接导致高达85%的晚期患者生活质量急剧恶化，近三分之一癌症相关死亡可归咎于它的致命影响。尽管其破坏力惊人，医学界至今未能拿出有效对抗CAC的武器，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何能够预防或逆转该综合征的疗法。以往“单点突破”的策略——例如阻断某个特定细胞因子如GDF15或IL-6，或单纯刺激食欲——仅能带来短暂或部分的缓解，却难以转化为生存获益。这种困境深刻揭示了CAC的复杂性，呼唤着从系统层面理解肿瘤如何重构全身生理机能，并由此开发出革命性的干预策略。

近日，发表于《细胞》（Cell）的一项开创性研究为这一领域注入了新的活力。该研究由Garrett团队完成，并被《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊以研究亮点形式推荐。研究首次将癌症恶病质重新定义为一种由迷走神经介导的脑-肝轴信号紊乱驱动的神经代谢疾病，而非肿瘤负担的被动后果。研究团队发现，肿瘤相关的全身炎症会扭曲迷走神经信号，破坏脑肝通信，并导致肝脏核心转录因子HNF4α的耗竭，从而引发一系列恶病质特征。尤为重要的是，通过手术、化学或非侵入性神经调控方法阻断右侧颈迷走神经，能够在胰腺癌和肺癌小鼠模型中显著缓解恶病质症状，改善化疗耐受性，并最终延长生存期。这项工作不仅将迷走神经从疾病的“旁观者”提升为“主动驱动者”和治疗靶点，更开创了神经调控干预支持性肿瘤学的新纪元。

关键技术方法概述

本研究综合运用了多种前沿技术手段。在机制探索层面，研究人员在小鼠原位胰腺癌（KPC）和肺癌（LLC）模型中，通过记录膈下迷走神经肝支的电信号，分析了神经传导功能的变化；采用遗传学（如肝细胞特异性HNF4α敲低）和药理学（如CCL2抑制剂Bindarit）手段干预特定靶点；并通过血清细胞因子谱分析评估全身炎症状态。在干预研究方面，团队对比了手术迷走神经切断术与新型非侵入性经皮低频交流电阻断（tLFACb）技术的效果，并在小鼠模型和概念验证性猪模型中系统评估了其对抗恶病质、改善行为学指标及延长生存期的功效，为临床转化提供了关键依据。

研究结果

迷走神经功能障碍的机制解析

本研究最核心的发现在于深入揭示了迷走神经功能障碍的分子机制。在携带肿瘤的小鼠模型中，膈下迷走神经肝支的电生理记录显示，神经信号“噪声”（以RMS值升高为标志）显著增加，同时信号幅度降低。这种功能损害与迷走神经背侧运动核（VDMN）的神经炎症密切相关，后者由趋化因子CCL2驱动巨噬细胞浸润所引发。通过遗传学或药理学（使用Bindarit）抑制CCL2，能够显著减轻神经炎症，使迷走神经张力恢复正常，降低全身乙酰胆碱（ACh）水平，并改善恶病质各项参数。值得注意的是，这些迷走神经功能异常出现在明显的体重下降之前，提示其在CAC发病机制中扮演着始动角色，而非继发现象。

肝脏作为迷走神经下游的关键效应器

在信号通路的下游，异常的乙酰胆碱信号传导抑制了肝细胞核因子4α（HNF4α）的表达。HNF4α是维持全身营养平衡的关键代谢程序的主调控因子。其表达下降诱导了脂质运载蛋白2（LCN2）的上调，LCN2是一种兼具促恶病质、促炎和抑制食欲作用的功能蛋白。实验证实，在健康小鼠中特异性敲低肝细胞HNF4α，足以重现恶病质样的消耗症状；反之，在恶病质模型小鼠中施行迷走神经切断术，则能恢复HNF4α表达，使氨基酸代谢正常化，并降低循环LCN2水平。这些发现确立了肝脏作为迷走神经功能障碍的关键下游效应器地位，强化了“脑-迷走神经-肝-代谢”轴作为统一框架来解释CAC发病机制。

迷走神经阻断的干预效果

最具突破性的结果来自于干预性研究。对已发生恶病质的小鼠施行右侧颈迷走神经切断术后，尽管肿瘤负荷未变，但小鼠的体重、瘦体重（肌肉）和脂肪量得以保持，握力增强，厌食和抑郁样行为减少，生存期显著延长。迷走神经切断术还与化疗药物顺铂产生协同效应，进一步延长了生存期。血清细胞因子分析证实了CCL2及其他促炎介质水平的下降，支持了迷走神经信号在CAC中的核心作用。这一发现挑战了“控制肿瘤是缓解恶病质的唯一途径”这一传统观念。

非侵入性神经调控的临床转化前景

同样令人振奋的是，研究证明了通过植入电极或非侵入性粘附式经皮贴片（tLFACb）输送低频交流电阻断（LFACb），能够复现迷走神经切断术的益处。在恶病质小鼠中，每日30分钟的tLFACb治疗即可有效维持体重和肌肉，改善行为，并显著延长生存期，与化疗联用效果更佳。在猪模型中进行的概念验证研究确认了该技术的可行性和安全性，显示出显著疗效且无任何心血管或组织不良反应。这种非侵入性方法为临床提供了一条极具潜力的神经调控策略。

研究结论与展望

Garrett等人的这项里程碑研究，成功将CAC重新定义为由迷走神经脑-肝回路维持的疾病。研究表明，靶向性地阻断右侧迷走神经，特别是通过可行的非侵入性经皮方法，能够保存肌肉质量，增强化疗反应，并最终延长生存期，这对长期存在的治疗范式构成了挑战，为支持性肿瘤学开辟了崭新方向。此外，迷走神经调控策略有望扩展至其他消耗性综合征，如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和脓毒症，这些疾病与恶病质存在重叠的机制。

当然，该研究也遗留了一些关键问题供未来探索：连接迷走神经ACh信号与肝HNF4α抑制的具体通路尚未完全明晰；CCL2如何驱动VDMN神经炎症并影响下丘脑摄食环路需深入探讨；肝HNF4α调控LCN2及其他可能促进消耗的肝因子（hepatokines）的机制有待阐明；迷走神经切断术减轻全身炎症的机制，特别是在缺乏直接迷走神经支配的肿瘤模型中，仍需探究；迷走神经阻断对肌肉和脂肪消耗的直接与间接作用途径需区分；干预的最佳时机（预防性与治疗性）以及用于患者分层和疗效监测的生物标志物（如血清CCL2、ACh、LCN2等）有待确定。最后，将迷走神经阻断术安全地转化为临床应用至关重要，未来在胰腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的tLFACb早期临床试验，应重点关注其可行性、安全性和耐受性。

尽管前路仍需在机制上精益求精、验证生物标志物并进行严谨的转化研究，但这一概念上的飞跃——通过“重连”神经回路来对抗恶病质，而非仅仅喂养患者或靶向单个细胞因子——为CAC的管理带来了颠覆性的转变。这项研究不仅奠定了迷走神经作为关键治疗靶点的地位，更预示着神经调控疗法在改善癌症患者生存质量与预后方面的广阔前景。