综述：多聚谷氨酰胺脊髓小脑性共济失调的神经退行性分子特征

《Cell Death & Disease》：Molecular hallmarks of neurodegeneration in polyglutamine spinocerebellar ataxias

本综述系统梳理了多聚谷氨酰胺脊髓小脑性共济失调（PolyQ SCAs）的分子发病机制，创新性地提出了包含三大类（原发性、继发性、终末期）共十一个分子标志的特征框架。文章深入探讨了由CAG重复扩增直接引发的蛋白质聚集、异常相互作用、转录后修饰（PTMs）及RNA介导的功能障碍等核心事件，并揭示了这些事件如何导致线粒体功能障碍、细胞降解系统失调、转录失调、信号传递缺陷和钙信号改变等下游通路紊乱，最终引发神经炎症和神经元死亡。该框架为理解这类罕见神经退行性疾病的复杂分子网络提供了重要平台，对指导治疗开发具有积极意义。

　　

多聚谷氨酰胺脊髓小脑性共济失调（PolyQ SCAs）是一组由六个不同基因中CAG三核苷酸重复异常扩增引起的常染色体显性遗传罕见神经退行性疾病。尽管致病基因不同，但它们共享关键的临床和分子特征，包括发病年龄与CAG重复次数负相关以及遗传早现现象。这篇综述旨在识别并分类参与PolyQ SCAs分子发病机制的独特标志，并将其组织成一个三级框架，以期提供一个理解疾病复杂分子机制的平台。

原发性分子标志

这些标志直接源于异常扩增基因的转录和翻译过程。

蛋白质聚集

在PolyQ SCAs中，异常延长的多聚谷氨酰胺（PolyQ）片段显著增加了致病蛋白（如ATXN1、ATXN2、ATXN3等）的错误折叠和自组装倾向，形成不溶性聚集体，最终在患者神经组织中形成大的细胞内多蛋白包涵体。这些包涵体是此类疾病的主要神经病理学标志。然而，包涵体本身可能并非毒性的主要来源，而更可能是细胞试图隔离有毒物种（如可溶性寡聚体或蛋白水解片段）的防御机制。聚集体的亚细胞定位因疾病而异（例如SCA1、SCA3/MJD、SCA7和SCA17主要为核内包涵体，而SCA2和SCA6主要为胞质包涵体），这影响了其毒性效应。此外，致病蛋白会将其相互作用蛋白（如分子伴侣、RNA结合蛋白等）异常招募到包涵体中，干扰这些蛋白的正常功能，从而加剧病理过程。特定神经元群体（如小脑浦肯野细胞）对聚集和退化的选择性易感性，可能与蛋白表达水平、转录后修饰、细胞内环境及衰老过程等因素有关。

异常相互作用

PolyQ扩展导致致病蛋白获得新的毒性功能，并改变其与其它分子的正常相互作用。例如，在SCA1中，扩展的ATXN1与转录因子Gfi-1的异常结合 contributes to 疾病神经病理学。在SCA3/MJD中，扩展的ATXN3会破坏其与ATXN2的正常相互作用。这些异常的蛋白质-蛋白质相互作用可能涉及分子伴侣、RNA结合蛋白和转录因子，从而破坏关键的细胞系统。值得注意的是，异常相互作用也可能导致致病蛋白或其相互作用伙伴的功能丧失（loss-of-function），例如ATXN1和ATXN3的部分功能丧失也被证明有助于发病机制。蛋白质的特定结构域和基序以及转录后修饰（如磷酸化、SUMO化）深刻影响着这些相互作用的性质和后果。

转录后修饰

磷酸化、SUMO化、泛素化和蛋白水解切割等转录后修饰在调节PolyQ蛋白的稳定性、定位、聚集和毒性方面起着复杂而关键的作用。例如，在SCA1中，ATXN1在S776位点的磷酸化增强了蛋白稳定性，加剧了神经退行性变。在SCA3/MJD中，ATXN3在不同位点的磷酸化可能发挥神经保护或神经毒性的双重作用，这取决于特定的激酶。SUMO化在SCA3/MJD和SCA7中也显示出既能减轻也能加剧毒性的双重角色。泛素化主要靶向PolyQ蛋白通过泛素-蛋白酶体系统进行降解。蛋白水解切割产生的片段，尤其是在SCA3/MJD和SCA6中，通常表现出比全长蛋白更高的聚集倾向和毒性。这些修饰构成了蛋白质功能调控的复杂网络，可能部分解释了神经退行的选择性。

RNA介导的功能障碍

越来越多的证据表明，含有扩展CAG重复的RNA本身在PolyQ SCAs的发病机制中扮演直接角色。其毒性机制可能包括：形成异常的RNA病灶， sequestration 关键的RNA结合蛋白（如MBNL1），破坏RNA代谢；被Dicer酶切割成小的CAG重复片段（sCAGs），像内源性miRNA一样干扰基因表达；以及通过重复关联非AUG翻译产生具有聚集倾向的多肽（RAN肽）。这些RNA中心机制与蛋白质毒性并存，增加了疾病机制的复杂性，也为治疗干预提供了潜在的靶点。

继发性分子标志

这类标志涉及在疾病发病机制中功能失调的细胞通路和细胞器。

线粒体功能障碍

线粒体在能量代谢、活性氧（ROS）调节、钙稳态和细胞凋亡中至关重要。在PolyQ SCAs中，线粒体电子传递链（ETC）复合物活性受损、抗氧化系统功能失调、线粒体DNA（mtDNA）损伤积累、促凋亡因子表达改变以及线粒体动力学（融合/分裂）异常等现象在各种模型和患者样本中均有报道。这些功能障碍导致能量短缺、氧化应激加剧和神经元死亡。研究表明，减轻线粒体缺陷可以改善疾病表型，提示靶向线粒体是潜在的治疗策略。

细胞降解系统失调

泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬是细胞内清除错误折叠蛋白和受损细胞器的两大主要降解途径。在PolyQ SCAs中，UPS和自噬的关键组分被发现sequestered到病理包涵体中，从而损害其功能。例如，在SCA3/MJD中，扩展的ATXN3干扰其作为去泛素化酶的正常功能。在SCA2和SCA7中，致病蛋白的表达扰动了自噬的调控。虽然增强这些降解通路在临床前研究中显示出一定的前景，但其治疗效果，特别是对于核内聚集的蛋白，仍然有限。

转录失调

精确的基因表达调控对神经元稳态至关重要。PolyQ SCAs中存在广泛的转录失调，其驱动因素包括：核内包涵体sequestration转录机器组件（如CBP）；致病蛋白与转录因子（如SP1, TBP, CRX）的异常相互作用；组蛋白乙酰化/去乙酰化等表观遗传改变导致的染色质结构变化；以及特定microRNA（如SCA1中的miR-150，SCA3/MJD中的miR-25, miR-29a）的表达水平改变。这些改变影响了参与神经元存活、突触可塑性和应激反应的大量基因的表达。

信号传递缺陷

神经元信息的准确传递依赖于正常的突触功能和轴突完整性。在PolyQ SCAs中，普遍观察到突触功能障碍，包括浦肯野细胞放电模式异常、树突arborization复杂性降低以及代谢型谷氨酸受体（如mGluR1）等功能改变。轴突缺陷，如轴突肿胀、轴突运输障碍和轴突内包涵体（尤其在SCA3/MJD中）也有报道。这些缺陷共同导致神经网络通信中断，贡献于运动协调障碍等临床表现。

钙信号改变

钙离子是重要的第二信使，其稳态失衡对神经元有剧毒。在PolyQ SCAs中，谷氨酸受体（如mGluR1, NMDA受体）和电压门控钙通道的表达或功能改变导致细胞内钙水平异常。扩展的PolyQ蛋白（如ATXN2, ATXN3）与内质网IP₃受体的直接相互作用可引起钙释放和线粒体钙超载。此外，钙缓冲蛋白（如calbindin）水平的下调进一步加剧了胞质钙浓度的升高，激活钙依赖性酶促反应，最终导致细胞毒性。

终末期分子标志

这是疾病级联反应的最后共同通路。

神经炎症

神经炎症是神经系统对损伤的免疫反应，以小胶质细胞和星形胶质细胞激活以及促炎细胞因子水平升高为特征。在PolyQ SCAs（如SCA3/MJD, SCA6, SCA17）的模型和患者中，观察到核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路的激活。神经炎症在疾病早期即可出现，并且调节炎症通路（如使用抗炎药）在临床前模型中显示出治疗潜力，表明它不仅是神经元损伤的后果，也可能主动参与疾病进程。

神经元死亡

区域选择性的神经元丢失是PolyQ SCAs的终末事件，在不同亚型中受累脑区有所不同（如小脑、脑干、基底节、视网膜等）。神经元死亡可能在临床症状出现前即已开始，其机制可能涉及凋亡、坏死等多种形式。小脑浦肯野细胞的高度易感性可能与其独特的生理特性（如复杂的树突结构、对钙稳态的精确调控要求）以及与其他细胞的营养支持关系有关。不可逆的神经元丢失直接导致了患者进行性加重的神经功能缺损。

总结与展望

本文提出的分子标志框架有助于系统理解PolyQ SCAs错综复杂的发病网络。这些标志相互关联，共同构成了从遗传缺陷到细胞功能障碍直至组织损毁的病理级联。未来的研究需要进一步阐明各个标志之间的因果和时序关系，探索新的致病机制（如表观遗传、RNA颗粒动力学等），并将这些知识转化为有效的疾病修饰疗法。该框架为当前和未来的治疗努力提供了理论支持。