重度抑郁症半球功能偏侧化动态变化与神经递质及遗传谱的关联：DIRECT联盟多中心研究

《Translational Psychiatry》：Dynamic changes in hemispheric lateralization in major depressive disorder correlate with neurotransmitter and genetic profiles: a DIRECT consortium study

本研究针对重度抑郁症（MDD）半球功能偏侧化动态特征不清及其与分子机制关联不明的问题，DIRECT联盟利用多中心静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据（2611名参与者），首次系统揭示了MDD患者默认模式网络（DMN）、注意网络等脑区存在显著增强的偏侧化波动（LF），其异常模式与高阶认知损伤、5-HT/多巴胺等神经递质分布相关，并通过转录组学分析发现其与突触功能相关基因及兴奋性/抑制性神经元表达谱存在空间关联，为理解MDD跨尺度病理机制提供了新线索。

　　

大脑如同一个精密的交响乐团，左右半球如同默契的乐手，通过动态协调完成复杂认知任务。这种半球功能偏侧化（Hemispheric Lateralization）是人类大脑结构和功能组织的关键特征。然而，在重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）——这种全球疾病负担最重的精神障碍中，大脑半球间的动态协作是否失衡，其背后又隐藏着怎样的生物学机制，一直是悬而未决的科学难题。传统神经影像研究多聚焦于静态功能连接模式，忽视了大脑活动的时序动态特性，难以捕捉MDD中可能存在的瞬时性神经活动异常。此外，尽管全基因组关联研究（GWAS）已发现大量MDD风险基因，但这些微观遗传变异如何通过影响宏观脑功能导致疾病，仍是连接基因与表型的关键缺失环节。

为破解这一难题，由DIRECT（抑郁症影像研究联盟）主导的多中心研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了最新成果。研究人员利用来自23个中心的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据（涵盖1660名MDD患者和1341名健康对照），首次系统探究了MDD患者半球功能偏侧化的动态变化特征，并创新性地将其与转录组谱、神经递质分布及临床表型进行跨尺度关联分析。

研究主要采用基于全局信号的滑动窗口法计算动态偏侧化指数（DLI），包括量化偏侧化波动幅度（Laterality Fluctuation, LF）和偏侧化反转频率（Laterality Reversal, LR）。通过案例对照比较、临床关联分析、空间相关性分析（包括神经突触空间转录组学关联分析（PLS回归）和虚拟组织学分析（Virtual Histology）等关键技术，并结合艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）基因表达数据和JuSpace工具箱的神经递质图谱，深入解析了MDD动态偏侧化异常的认知关联、神经化学基础及分子遗传机制。

研究结果

MDD患者存在广泛的动态偏侧化异常

研究发现，与健康对照组相比，MDD患者在多个高阶认知脑区表现出显著的偏侧化波动（LF）增强，异常脑区主要分布于默认模式网络（DMN）、背侧注意网络（DAN）、额顶网络（FPN）、感觉运动网络（SMN）及视觉网络（VIS）。这些区域通常负责高级认知功能整合，其LF增高提示MDD患者大脑半球间信息传递的稳态平衡被破坏。值得注意的是，偏侧化反转（LR）指标未呈现显著组间差异，表明MDD的偏侧化异常更体现在波动幅度而非方向切换频率上。

动态偏侧化异常与认知损伤相关

临床关联分析显示，MDD患者中两个异常LF脑区与汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）的认知因子分呈正相关。进一步通过Neurosynth元分析数据库映射发现，MDD相关的LF改变与自传体记忆、记忆提取、信念、推理、智力等高级认知术语的空间分布显著相关，提示动态偏侧化紊乱可能是MDD认知缺陷的神经基础。

偏侧化异常与多系统神经递质分布耦合

空间关联分析揭示，MDD的LF异常模式与5-羟色胺（5-HT）、多巴胺、大麻素、乙酰胆碱、谷氨酸等多种神经递质受体/转运体的密度分布存在显著相关性。这一发现不仅与MDD的经典神经递质假说吻合，也提示动态偏侧化指标可能作为评估药物靶向效应的潜在生物标志物。

基因表达谱揭示突触与神经元特异性机制

通过PLS回归分析，研究者发现MDD的LF异常与左半球皮层基因表达谱显著相关（PLS1方差解释度15.9%）。富集分析显示，与LF异常相关的基因（|Z|>5）显著富集于突触信号传导（synaptic signaling）、调控胞吐作用（regulated exocytosis）、神经元投射发育（neuron projection development）等生物学过程。细胞类型特异性分析进一步明确，这些基因在兴奋性神经元和抑制性神经元中表达高度富集。虚拟组织学分析证实，LF的组间差异与兴奋性/抑制性神经元特异性基因的跨区域表达模式呈正相关，表明神经元突触功能紊乱可能是MDD动态偏侧化异常的核心细胞基础。

研究结论与意义

本研究通过多尺度整合分析，首次描绘了MDD患者半球功能偏侧化的动态异常图谱，并建立了其与认知损伤、神经递质系统及遗传表达模式的关联框架。结果表明，MDD患者大脑高阶网络区的偏侧化波动增强可能反映了半球间信息整合效率下降，这种动态失衡与突触功能相关基因的异常表达及兴奋性/抑制性神经元活动紊乱密切相关。该研究不仅为理解MDD的病理生理机制提供了新的动态视角，也为开发基于神经调控（如rTMS）和靶向突触功能的干预策略提供了理论依据。未来跨诊断研究和纵向追踪将有助于明确动态偏侧化指标在精神疾病鉴别及疗效预测中的临床价值。