个体化功能连接组生物标志物预测rTMS治疗阿尔茨海默病临床疗效

《Translational Psychiatry》：Individualized functional connectome biomarkers predict clinical symptoms after rTMS treatment in Alzheimer’s disease

本研究针对阿尔茨海默病(AD)药物治疗效果有限的问题，开展了基于个体化功能连接(FC)的重复经颅磁刺激(rTMS)疗效预测研究。通过个体化脑区划分和机器学习技术，发现rTMS显著增强默认模式网络(DMN)和视觉网络(VIS)等功能连接，且个体化FC特征能准确预测MMSE、MoCA和AVLT临床评分，为AD个体化治疗提供了新型生物标志物。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)作为最常见的痴呆类型，正成为严峻的公共卫生挑战。目前药物治疗效果有限且伴随明显副作用，促使研究者将目光转向非药物干预手段。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作为一种非侵入性脑刺激技术，通过磁场脉冲调节大脑皮层兴奋性，在AD治疗中展现出潜力。然而，患者对rTMS的治疗反应存在显著个体差异，这成为临床应用的重大挑战。

传统神经影像研究多基于群体水平的脑模板进行分析，难以捕捉个体大脑功能组织的独特性。正如每个人拥有独特的面容，大脑的功能连接模式也存在显著个体差异。这种差异性可能解释了为何相同治疗方案在不同患者中效果各异。因此，开发能够反映个体大脑特征的新型生物标志物，对于实现AD的精准医疗至关重要。

在此背景下，杨成晓等研究者在《Translational Psychiatry》发表的研究中，创新性地采用个体化功能连接分析方法，探索rTMS治疗AD的神经机制并建立临床疗效预测模型。研究团队招募了101名AD患者，随机分为真实rTMS治疗组(n=55)和伪刺激对照组(n=37)，在14天内完成28次间歇性θ脉冲刺激(intermittent theta burst stimulation, iTBS)，靶点为左侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)。

研究采用了几项关键技术方法：基于静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)的个体化脑区划分算法，将每个参与者的大脑皮层划分为86个功能一致的感兴趣区(regions of interest, ROI)；功能连接(functional connectivity, FC)分析量化脑区间的协同活动；线性混合效应(linear mixed-effects, LME)模型评估rTMS引起的FC变化；支持向量回归(support vector regression, SVR)机器学习算法建立临床评分预测模型。所有患者均来自首都医科大学宣武医院，并完成了MMSE、MoCA和AVLT等认知评估。

大尺度个体化功能连接变化

研究发现真实rTMS干预引起了广泛的大脑功能连接增强。特别值得注意的是，视觉网络(visual network, VIS)、运动网络(motor network, MOT)、额顶网络(frontoparietal network, FPN)和默认模式网络(default mode network, DMN)内的网络内连接显著增加。同时，网络间连接也表现出增强模式，尤其是VIS与MOT/注意力网络(attention network, ATN)之间的连接。相比之下，rTMS干预降低了DMN与突显网络(salience network, SAL)之间的部分连接。真实组与伪刺激组之间的比较分析进一步证实了这些变化确实由rTMS引起，而非 placebo 效应。

个体化功能连接特征追踪临床症状

研究最突出的发现是个体化FC特征在预测临床症状方面的优越性能。在预测基线期MMSE评分时，个体化FC模型显示出显著相关性(R=0.341, R²=0.116, p<0.001)，而基于群体模板的FC模型预测能力不显著(R=-0.175, p=0.202)。更为重要的是，基线期的个体化FC特征能够准确预测rTMS治疗后的MMSE评分(R=0.510, R²=0.260, p<0.001)，表明治疗前的大脑连接模式蕴含了治疗反应的预测信息。同样，个体化FC模型也成功预测了MoCA和AVLT评分的变化，且在伪刺激组中未发现类似预测能力，证明这种预测特异性与真实刺激相关。

网络间连接在症状评估中的作用

进一步分析发现，在预测临床症状方面，网络间连接比网络内连接扮演更关键角色。不同认知量表对应的预测模型权重分布存在差异：MMSE和MoCA预测中，除边缘系统网络(limbic network, LMB)外所有网络均贡献显著；而AVLT记忆测试预测模型中，VIS、ATN、SAL和FPN权重较高。贡献最大的脑区主要集中在DMN、VIS、SAL和FPN，这些网络与高级认知功能密切相关。

讨论与结论

本研究通过个体化FC分析方法，揭示了rTMS治疗AD的神经机制，并建立了有效的临床疗效预测模型。靶向DLPFC的rTMS不仅局部调节了前额叶功能，还通过大规模脑网络相互作用，影响了VIS、MOT、FPN和DMN等多个关键网络。这种远隔效应可能通过SAL网络的调节功能实现，该网络负责协调不同网络间的动态切换。

个体化FC分析的优势在于能够捕捉传统群体水平方法忽略的细微差异，从而提供更精准的疾病状态评估和治疗反应预测。这一方法为AD的精准医疗提供了新思路，未来可能指导临床医生为不同患者制定个性化rTMS参数（如刺激靶点、频率和强度），最大化治疗效果。

研究的局限性包括rs-fMRI扫描时长较短可能影响FC稳定性、单盲设计可能存在的 placebo 效应、样本量不平衡以及缺乏健康对照组等。未来研究通过采用更长扫描时间、双盲设计、平衡样本和纳入健康对照，将进一步验证和扩展这些发现。

综上所述，这项研究证明了个体化功能连接分析在评估rTMS治疗AD效果方面的巨大潜力，为开发个体化神经调控治疗策略奠定了坚实基础，推动了AD治疗向精准医疗方向迈进。