抑制伏隔核星形胶质细胞中的JAK-STAT3通路可缓解可卡因引起的运动亢进现象

《Progress in Neurobiology》：Inhibiting the JAK-STAT3 pathway in nucleus accumbens astrocytes alleviates cocaine-induced motor hyperactivity

可卡因成瘾治疗缺乏有效方案，研究聚焦星形胶质细胞在 nucleus accumbens 的适应性反应。通过免疫组化、电镜及行为学检测，发现重复可卡因暴露诱导星形胶质细胞结构重塑（域体积减少28%，突触覆盖距离增加2.5倍），伴随 JAK/STAT3 信号通路激活（STAT3阳性细胞增加25%）。抑制该通路可逆转胶质细胞形态变化（域体积恢复至 saline 组水平，突触覆盖距离缩短至正常值）并降低运动敏化效应（行为学距离减少22%）。研究首次证实星形胶质细胞通过 JAK/STAT3 介导的结构-功能重塑参与可卡因行为敏化，为靶向胶质治疗提供新靶点。

　　 cocaine使用障碍是一种全球范围内的重大健康问题，尽管其影响广泛，但目前缺乏有效的治疗方法。研究主要集中在理解其背后的神经机制，而星形胶质细胞的作用仍然被低估。星形胶质细胞是突触传递和可塑性的重要调节者，其在药物成瘾中的作用尚未被充分探索。通过结合免疫组化、电子显微镜、三维细胞重建、病毒基因转移和行为测试等多学科方法，我们研究了反复使用可卡因后星形胶质细胞的早期适应性反应。研究发现，可卡因会导致伏隔核中的星形胶质细胞表现出反应性，包括结构重塑、突触覆盖减少以及与反应性相关的标志物上调，其中STAT3的表达显著增加。此外，我们还证明了JAK/STAT3信号通路在可卡因诱导的病理结构变化和运动行为中的关键作用。这些发现表明，星形胶质细胞在可卡因诱导行为的早期神经适应中扮演着重要角色，为开发针对星形胶质细胞的新型治疗策略提供了基础。

星形胶质细胞是突触的重要伙伴，通过与突触的相互作用，主动调节突触传递和可塑性。这种调节作用不仅影响突触的功能，还可能影响动物的行为。星形胶质细胞的复杂形态使其在维持细胞外环境稳态和调节突触传递方面发挥着关键作用。星形胶质细胞通过其高度运动的突起持续监测周围环境，表达多种离子通道、转运蛋白和受体。这使得它们能够迅速检测局部变化，并相应地调整其形态、分子和功能表型。在病理条件下，这种适应性反应可能成为反应性的表现。最近的研究表明，可卡因暴露可以改变星形胶质细胞的结构和功能特性，包括其形态、钙信号和谷氨酸稳态调节。这提示我们，星形胶质细胞功能障碍可能在可卡因诱导的行为中起重要作用。因此，我们在此研究了反复可卡因暴露对伏隔核星形胶质细胞表型的影响及其在可卡因诱导行为中的作用。

为了更深入地了解星形胶质细胞的结构变化，我们使用了GFAP-eGFP小鼠模型，其中星形胶质细胞在细胞质中表达增强型绿色荧光蛋白（eGFP），从而能够清晰地观察到这些细胞的形态。我们发现，可卡因诱导的星形胶质细胞在伏隔核中表现出显著的结构重塑，包括细胞体积缩小和突起复杂性降低。这种结构变化导致星形胶质细胞突起的回缩，进而减少了突触覆盖。随着星形胶质细胞突触接触的减少以及谷氨酸转运蛋白GLT1的表达下降，星形胶质细胞对神经递质和离子的缓冲能力受到影响，从而可能导致谷氨酸清除能力下降和离子失衡。这种星形胶质细胞功能的损害可能引起细胞外谷氨酸积累，进而引发神经元过度兴奋，这可能与可卡因引起的运动亢进有关。这些结果与之前的研究一致，表明可卡因会导致星形胶质细胞的形态变化，但我们的研究进一步揭示了这一过程中的信号通路。

我们还发现，可卡因暴露会显著改变星形胶质细胞中多种重要蛋白的表达水平，如GLT1、GS、S100β、Sox9、GFAP和vimentin，这些蛋白通常与星形胶质细胞的反应性相关。星形胶质细胞的反应性可能在不同情境下产生有益或有害的影响。在本研究中，我们发现STAT3依赖的星形胶质细胞反应性与可卡因诱导的运动亢进有关。虽然之前的研究表明可卡因可以引起星形胶质细胞的结构变化，但我们的研究首次提供了概念性的证据，即通过抑制星形胶质细胞的反应性，可以减少可卡因暴露引起的运动症状。这种星形胶质细胞机制为我们理解药物诱导行为的脑可塑性提供了新的视角，并补充了已知的可卡因暴露引发的神经适应性变化。

在研究中，我们还探讨了JAK/STAT3信号通路在可卡因诱导星形胶质细胞反应性中的作用。JAK/STAT3信号通路在调节星形胶质细胞反应性中起着关键作用。虽然我们未直接解析该通路的上游触发因素，但可卡因已知会增加促炎因子如IL-6和CNTF的表达，这些因子可能激活星形胶质细胞中的STAT3。我们通过病毒基因转移的方法，选择性地在星形胶质细胞中表达SOCS3，这是一种JAK/STAT3信号通路的负调控因子。结果显示，抑制该通路可以防止星形胶质细胞的结构变化以及可卡因引起的运动亢进，而不会影响可卡因的镇静效应。这些效应可能是细胞自主性的，因为我们的病毒策略专门针对星形胶质细胞内的JAK/STAT3信号通路进行调控。然而，这些效应也可能通过与神经元或其他胶质细胞的反馈相互作用间接发生。SOCS3不仅作为JAK/STAT3信号通路的负调控因子，还可能通过直接结合受体-JAK复合物影响其他信号通路，如NF-κB。在我们的模型中，SOCS3的过表达在没有可卡因的情况下并未引起结构或行为上的变化，这表明在特定条件下，星形胶质细胞的反应性对行为的影响是有限的。这种对运动与镇静行为的差异化影响表明，伏隔核中的星形胶质细胞可能对特定的神经回路产生选择性影响。未来的研究需要进一步探讨星形胶质细胞反应性如何改变可卡因诱导的动机和奖赏过程。

我们的研究结果为可卡因使用障碍的治疗提供了新的思路。JAK/STAT3信号通路作为星形胶质细胞反应性的关键调节者，可能成为调控可卡因暴露早期反应的潜在治疗靶点。值得注意的是，之前的研究表明，激活这一信号通路可能具有神经保护作用，并在高剂量可卡因暴露的情况下减少癫痫发作的强度，这提示了剂量依赖性效应。通过靶向JAK/STAT3信号通路，治疗干预可能调节胶质细胞活动，以对抗可卡因引起的适应性变化。这种方法特别有前景，因为它关注了星形胶质细胞在可卡因介导行为中的关键但尚未被充分研究的作用，补充了现有的以神经元为中心的治疗方法。以胶质细胞为中心的策略可能为缓解物质使用障碍相关的结构和功能紊乱提供新的治疗途径，拓展了治疗的范围。未来的研究应进一步探索星形胶质细胞信号通路在可卡因诱导行为中的作用及其在临床干预中的潜力。