医源性NORSE：免疫检查点抑制剂相关抗GFAP自身免疫性星形胶质细胞病变

《Journal of Neuroimmunology》：Iatrogenic NORSE: Immune checkpoint inhibitor-related anti-GFAP autoimmune astrocytopathy

免疫检查点抑制剂相关GFAP抗体自身免疫性脑炎伴难治性癫痫持续状态一例报告。患者接受PD-1抑制剂治疗后出现进行性认知障碍及肌阵挛，脑脊液检测发现GFAP特异性自身抗体，脑组织免疫荧光证实星形胶质细胞染色模式。激素治疗有效控制癫痫发作，提示免疫治疗诱导的免疫失调是主要病因机制。该病例首次报道GFAP抗体相关脑炎以癫痫持续状态为首发症状，拓展了免疫检查点抑制剂神经系统不良反应的病因谱。

　　这项研究描述了一位55岁男性患者在接受PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）期间，出现与GFAP抗体相关的自身免疫性脑炎（AE），并最终表现为新的起病性难治性癫痫持续状态（NORSE）。该案例为NORSE与癌症免疫治疗之间的关系提供了新的证据，也强调了在诊断过程中使用组织基检测方法（TBA）的重要性。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了癌症治疗的方式，显著提高了患者的生存率和疾病控制效果。这些药物通过阻断免疫系统中的抑制信号，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。然而，它们也可能引发一系列免疫相关不良事件（irAEs），包括一些较为罕见但严重的神经系统并发症。神经系统相关的irAEs（n-irAEs）在所有接受ICIs治疗的患者中，发病率约为12%，其中严重病例（等级≥3）占1-3%。这些不良事件可能影响中枢神经系统（CNS），并表现为三种主要的临床表型：局灶性脑炎、非局灶性脑膜脑炎和小脑炎。

在这项研究中，患者被诊断为具有三种不同时间发生的恶性肿瘤，包括脑部血管母细胞瘤、透明细胞肾癌和NSCLC。他的肿瘤表现为纵隔侵犯和癌性淋巴管炎。在开始接受Pembrolizumab治疗前，患者的基因检测显示没有Von Hippel–Lindau（VHL）综合征的突变，尽管他有多个肿瘤的病史，VHL综合征仍被怀疑。然而，基因检测结果排除了这一可能性。患者的治疗方案包括卡铂、培美曲塞和Pembrolizumab，每21天一次，共进行四轮治疗。随后，他转入维持治疗，最初接受Pembrolizumab和培美曲塞的联合治疗，之后改为Pembrolizumab单药治疗，每21天一次，最后每42天一次。

在治疗期间，患者出现了自身免疫性甲状腺功能减退症，这与免疫相关不良事件有关。然而，他的神经系统症状是在治疗开始后的约一年出现的。最初，他的家人注意到他出现了困惑和逆行性记忆障碍，随后出现了明显的姿势不稳、共济失调、涉及下巴和上肢的震颤，以及轻微的吞咽困难。这些症状在初期并未引起进一步的检查。随着病情的恶化，患者于2023年5月初被送入医院，实验室检查排除了代谢异常。增强型脑部MRI显示，双侧内侧颞叶有轻度T2高信号病变，但未见增强效应或扩散限制。脑脊液（CSF）分析显示轻度蛋白升高和显著的细胞增多，以淋巴细胞为主。此外，CSF中还检测到了相同的寡克隆带，这表明存在系统性免疫反应，并可能通过被动转移影响脑脊液区域。

在进行进一步的免疫检测时，患者样本（包括血清和CSF）被送往法国的参考中心，以检测与副肿瘤神经系统综合征和自身免疫性脑炎相关的抗体。该中心通过自制的细胞基检测方法（CBA）确认了GFAP抗体的存在。患者在接受大剂量甲基强的松龙治疗后，癫痫活动迅速停止，并且认知和运动功能逐渐恢复。治疗后四周内，患者的神经系统症状未复发，随访的脑部MRI结果正常，支持最初的T2/FLAIR异常可能与癫痫活动相关。

该案例特别值得注意，因为NORSE通常与病毒感染或自身免疫综合征有关，而此前尚未有NORSE与ICIs直接相关的报道。NORSE的定义是，在没有癫痫病史的患者中，癫痫持续状态在使用至少两种适当的静脉抗癫痫药物后仍未缓解。虽然大多数NORSE病例是超级难治性的（即在麻醉治疗开始后持续24小时以上），但这一特征并非NORSE的诊断所必需。NORSE的临床表现包括头痛、心理行为或记忆障碍以及不自主运动，这些症状可能增加检测神经元抗体的可能性，从而提示自身免疫的病因。

在诊断过程中，由于商业可用的细胞基检测方法（CBA）通常不包括GFAP抗体，因此在检测中可能误判为抗体阴性。因此，当前指南建议在检测中结合使用TBA，以提高诊断的准确性。在该案例中，使用TBA的方法检测到了GFAP抗体，这与患者的临床表现和治疗反应相吻合。

此外，该案例还表明，尽管大多数n-irAEs通常在治疗初期出现，但CNS相关的不良事件往往在治疗后期发生。例如，有研究指出，脑膜脑炎和局灶性脑炎的潜伏期可能达到20.6个月和23.3个月。因此，尽管存在与ICIs无关的自身免疫过程的可能性，但该患者的临床表现和发病时间仍支持ICIs引起的延迟性脑炎。

综上所述，该案例不仅为NORSE与癌症免疫治疗之间的关系提供了新的证据，也强调了在诊断过程中使用TBA的重要性。随着ICIs在肿瘤学和血液学领域的广泛应用，未来的临床实践中应考虑将医源性免疫病因纳入NORSE的可能病因中。这些病例需要多学科的临床和实验室协作，以确保及时和准确的诊断与治疗。