米诺环素可改善散发性高胆固醇血症患者的认知障碍，且不改变小胶质细胞的反应性：一项针对小鼠的性别特异性分析

《Molecular Neurobiology》：Minocycline Ameliorates Cognitive Impairments Without Modulating Microglial Reactivity in Sporadic Hypercholesterolemia: A Sex-Specific Analysis in Mice

高胆固醇血症通过血脑屏障失调和微胶质炎症导致认知障碍，性别差异显著影响代谢及认知改变程度，盐酸米诺环素可改善认知但未调节经典小胶质反应。

　　

摘要

高血胆固醇水平逐渐被认为是痴呆的重要风险因素，但其背后的机制仍不完全清楚。新证据表明，血脑屏障（BBB）功能障碍和由小胶质细胞介导的神经炎症是导致高胆固醇血症相关认知衰退的关键机制。在这项研究中，我们探讨了散发性高胆固醇血症在认知障碍、突触蛋白水平、小胶质细胞反应性以及神经血管变化方面的性别差异，同时研究了米诺环素的潜在调节作用。3个月大的成年雄性和雌性CF-1小鼠被分别喂食正常饮食或高脂肪高胆固醇饮食8周，在最后4周内每天口服米诺环素。喂食高胆固醇饮食的小鼠血浆胆固醇水平显著升高，但米诺环素治疗对此没有影响。高胆固醇血症与物体识别任务中的记忆缺陷相关，同时伴有claudin-5表达下降、凝集素阳性细胞数量减少以及海马区血管周围小胶质细胞数量减少。虽然米诺环素治疗改善了认知缺陷，并增加了海马区claudin-5水平和凝集素阳性细胞数量，但饮食或治疗对经典的小胶质细胞反应性参数没有显著影响。此外，饮食似乎还影响了前额叶皮质和海马区的突触生理素含量。值得注意的是，雌性小鼠对高胆固醇血症引起的代谢和认知改变更为敏感，并且对米诺环素治疗的反应比雄性更明显。总体而言，我们的研究结果强调了在高胆固醇血症引起的认知功能障碍以及对米诺环素治疗反应方面的性别差异。这些结果突显了血脑屏障改变和血管周围小胶质细胞变化（独立于经典的小胶质细胞激活）在高胆固醇血症相关认知障碍病理生理学中的重要性。