综述：小胶质细胞在青光眼中的作用：诱因及潜在靶点

《Frontiers in Immunology》：The role of microglia in glaucoma - trigger and potential target

青光眼是一种由视网膜神经节细胞（RGC）丢失和视神经损伤导致的进行性神经退行性疾病，其病理机制涉及生物力学、代谢紊乱和炎症信号等多因素驱动微胶质激活。激活的微胶质通过分泌促炎因子（如TNF-α、IL-1β）和释放线粒体（含ROS）加剧神经炎症和RGC凋亡，同时通过吞噬凋亡细胞和分泌神经营养因子（如BDNF）发挥神经保护作用。微胶质与星形胶质细胞、Müller细胞及单核细胞的动态交互形成复杂的炎症网络，其中APOE、CX3CR1、LGALS3等分子调控着其激活状态。代谢重编程（如线粒体功能障碍、糖酵解增强）和机械应力感知（如PIEZO1通道）进一步调节微胶质功能。治疗策略正从降眼压转向靶向微胶质激活、代谢稳态恢复及炎症信号通路干预，为开发眼压依赖性治疗提供新思路。

　　在当今医学研究中，神经退行性疾病已成为全球范围内影响人类健康的重要问题之一。其中，青光眼作为一种以视网膜神经节细胞（RGC）逐渐丧失以及视神经损伤为特征的慢性疾病，不仅导致视力下降，还可能引发不可逆的失明。近年来，随着对疾病机制的深入探索，研究者逐渐意识到微胶质细胞在青光眼发病和进展中的关键作用。微胶质细胞作为中枢神经系统中的常驻免疫细胞，不仅具有防御功能，还在维持组织稳态、感知外界刺激、调控炎症反应等方面发挥着重要作用。在青光眼的背景下，微胶质细胞的激活状态被认为与疾病的发展密切相关，因此，如何调控微胶质细胞的功能，成为当前青光眼治疗研究的重要方向。

微胶质细胞的激活机制是复杂的，涉及多种生物力学、代谢和炎症信号的相互作用。在青光眼发生过程中，无论是因眼内压升高（IOP）导致的机械性损伤，还是因神经元死亡引发的代谢紊乱，都会成为微胶质细胞激活的诱因。一旦被激活，微胶质细胞会表现出形态上的变化，如细胞体增大、突触回缩以及呈现类似变形虫的形态特征。同时，它们的表型也会发生转变，从原本的静止状态向促炎性或抗炎性方向发展。促炎性微胶质细胞（如M1型）会释放大量的促炎因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS），从而加剧炎症反应，导致神经元的进一步损伤。而抗炎性微胶质细胞（如M2型）则倾向于分泌脑源性神经营养因子（BDNF）和IL-10等物质，发挥神经保护和组织修复的作用。这种双重性使得微胶质细胞在青光眼病理过程中既可能带来损伤，也可能提供保护。

值得注意的是，微胶质细胞的激活并非单一事件，而是受到多种细胞间的动态交互影响。在青光眼的进展过程中，微胶质细胞会与星形胶质细胞、 Müller细胞等其他类型的细胞建立复杂的联系，形成一个调节炎症反应、代谢平衡以及神经保护与退行之间关系的网络。例如，在早期阶段，微胶质细胞可能通过清除受损的神经元和细胞碎片，帮助维持视网膜的稳定状态。然而，随着疾病的进展，微胶质细胞的促炎性激活会逐渐增强，释放更多有害因子，导致神经元的死亡和视神经的进一步退化。这种动态变化不仅揭示了微胶质细胞在青光眼中的重要作用，也为未来研究提供了新的视角。

近年来，随着单细胞转录组学、空间转录组学和代谢组学等技术的发展，科学家们能够以前所未有的精度研究微胶质细胞在青光眼中的功能异质性。这些技术手段使得研究者能够识别微胶质细胞的不同亚群，并发现与疾病相关的特定基因表达模式。例如，研究发现，在青光眼相关的神经退行性模型中，存在一种被称为疾病相关微胶质细胞（DAM）的特殊状态，其转录特征与多种神经系统退行性疾病中的微胶质细胞变化相似。这种状态通常伴随着一些关键分子的表达上调，如载脂蛋白E（APOE）、凝集素结合糖蛋白3（LGALS3）以及促炎性细胞因子如TNF-α和趋化因子如C-C基序趋化因子配体2（CCL2）。这些分子的表达变化不仅反映了微胶质细胞的激活状态，还可能成为未来治疗干预的重要靶点。

此外，微胶质细胞在调控神经元存活和功能方面也展现出多种机制。例如，某些研究指出，APOE蛋白在微胶质细胞中具有重要的调节作用，特别是在青光眼模型中，APOE的表达水平与微胶质细胞的促炎性激活密切相关。而在人类研究中，APOE4基因型被发现与青光眼的发病风险降低相关，这提示APOE可能在某些情况下具有神经保护作用。这种现象表明，微胶质细胞的激活状态并非固定不变，而是受到多种遗传和环境因素的影响，这为个性化治疗策略提供了可能性。

微胶质细胞的激活还与线粒体功能的异常密切相关。线粒体作为细胞的能量工厂，其功能状态直接影响到微胶质细胞的极化过程。在青光眼模型中，微胶质细胞在眼内压升高之前就已经表现出线粒体基因表达的异常，包括氧化磷酸化相关基因的上调以及糖酵解和糖异生相关基因的异常表达。这种代谢模式的改变可能与缺氧和炎症反应有关，进一步加剧了神经元的损伤。同时，线粒体碎片的释放也被认为是微胶质细胞激活的一个重要标志，这些碎片可能通过激活邻近细胞的炎症反应，扩大疾病的病理范围。

在调控微胶质细胞功能方面，研究人员还发现了一些关键的信号通路和分子靶点。例如，CX3CL1-CX3CR1轴被证明是抑制微胶质细胞激活的重要途径。CX3CR1作为微胶质细胞的受体，在正常状态下能够通过与CX3CL1的结合，抑制促炎因子的表达，如IL-1β和CCL2，从而维持视网膜的稳态。然而，当这一信号通路受到破坏时，微胶质细胞更容易被激活，导致神经元的进一步损伤。在一些青光眼模型中，CX3CR1的缺失显著加剧了微胶质细胞的促炎性激活，并加重了RGC的丢失。这些发现表明，CX3CR1在微胶质细胞的调控中具有重要的作用，可能成为未来治疗干预的潜在靶点。

与此同时，微胶质细胞与视网膜细胞之间的交互关系也在不断被揭示。例如，Müller细胞在青光眼的早期阶段可能起到一定的保护作用，通过释放ATP等物质激活微胶质细胞，进而参与炎症反应的调节。然而，这种激活也可能带来负面影响，如促进NLRP3炎性小体的形成，导致更多的促炎因子释放，从而加重视网膜损伤。此外，微胶质细胞还与星形胶质细胞之间存在复杂的相互作用，后者可能通过释放某些炎症介质，间接影响微胶质细胞的行为。这种多细胞之间的动态联系，使得微胶质细胞的激活状态更加复杂，也进一步凸显了其在青光眼病理过程中的核心地位。

尽管微胶质细胞在青光眼中的作用已被广泛研究，但其具体的调控机制仍有许多未解之谜。例如，某些特定的分子或信号通路如何影响微胶质细胞的极化状态，以及这些变化如何最终导致RGC的死亡和视神经的损伤。此外，微胶质细胞在不同类型的青光眼（如正常眼压性青光眼）中的作用是否存在差异，也需要进一步探讨。目前，已有研究表明，某些基因如APOE和LGALS3在微胶质细胞的激活过程中起着关键作用，它们的表达变化可能与疾病的进展密切相关。因此，针对这些分子的干预策略，可能为青光眼的治疗提供新的思路。

总体而言，微胶质细胞在青光眼的发病机制中扮演着至关重要的角色。它们不仅参与了炎症反应的启动和放大，还在维持视网膜稳态和神经保护方面发挥了积极作用。然而，微胶质细胞的激活状态是高度动态的，受到多种因素的影响，包括眼内压变化、代谢异常、线粒体功能障碍以及与其他细胞的交互作用。因此，未来的治疗策略应更加关注微胶质细胞的功能调控，探索如何在不依赖于眼内压降低的前提下，通过干预微胶质细胞的激活状态，减少神经元的损伤并延缓疾病的进展。这不仅有助于提高青光眼治疗的效果，也为其他神经退行性疾病的治疗提供了借鉴。