基于MRI构建人胎儿大脑放射状支架计算模型揭示大脑皮层折叠新机制

《Cerebral Cortex》：A computational model of radial scaffolds in the human fetal brain based on MRI

本研究针对人胎儿大脑皮层发育过程中放射状胶质细胞支架空间分布及其对皮层折叠影响机制不明的问题，开发了虚拟支架计算模型。研究发现大脑侧脑室表面神经源性潜能存在前外侧梯度分布，模型预测的岛盖区支架密集分布与DTI研究的FA值分布一致，表明该区域神经元流入增加可能驱动早期脑容积增长和外侧裂形成，为理解皮层区域化发育提供了新框架。

　　

人类大脑皮层的发育是一个精密而复杂的过程，尤其在胎儿期，大脑经历着快速的体积增长和皮层表面积扩张。这一过程主要由神经发生和神经元迁移等关键事件调控，最终形成我们大脑独特的沟回结构。根据著名的放射单元假说，神经元起源于脑室区的生发层，并沿着放射状胶质细胞支架进行径向迁移，最终到达皮层板。然而，这些支架在胎儿大脑中的空间分布模式及其在皮层折叠中的作用机制仍不清楚。

为了解决这一科学问题，研究人员在《Cerebral Cortex》上发表了一项创新性研究，他们基于胎儿MRI数据构建了一个计算模型，模拟从侧脑室表面延伸至白质表面的虚拟支架。该研究特别关注妊娠20周左右的关键发育期，这一时期放射状迁移达到高峰，为研究支架分布提供了理想窗口。

研究团队采用了四个胎儿的in vivo MRI数据（孕周19+2至22+3周），通过精细的图像处理和分割技术，生成了白质、侧脑室和基底节/丘脑的表面网格。模型构建基于四个重要假设：选择20周左右作为研究时期；虚拟支架不一定垂直于白质表面；神经干细胞和放射状胶质细胞的数量及生成能力存在脑区差异；基底节会阻碍支架延伸。

研究人员开发了两种模型进行比较。Model 1假设侧脑室表面的神经源性潜能均匀分布，而Model 2则引入了区域特异性，假设神经源性潜能沿前-后轴和内侧-外侧轴呈梯度分布，具体表现为权重函数W_ci = |x_i| / max(|x|) · (y_i - min(y)) / (max(y) - min(y))，这使得前外侧区域具有更高的权重值。

关键技术方法包括：使用1.5T MRI获取T2加权图像，分割出灰质、白质、基底节/丘脑、脑干、小脑、侧脑室等七个脑区；生成表面网格并进行空间平滑处理；计算侧脑室面法向量及与白质面之间的角度；构建权重函数量化虚拟支架强度；考虑基底节/丘脑对支架延伸的阻碍效应。

Model 1结果显示均匀分布假设下的支架模式

当选择最高0.01%值的虚拟支架时，所有胎儿的枕叶和腹侧颞叶区域都接收到了支架。在0.025%阈值时，支架出现在前额叶和内侧区域。随着阈值降低，接收支架的区域从上述区域连续扩展。内侧区域表现出较高的总虚拟支架值，后颞叶和顶叶区域也显示出高值，这些区域接收来自多个侧脑室面的中度或相对较低的虚拟支架值，因此求和值较高。

Model 2揭示区域特异性分布特征

在Model 2中，高值虚拟支架出现在前额叶和内侧额叶区域。几乎所有外侧颞叶区域都显示高值，在三个较大孕周的胎儿中，这些区域扩展到颞顶叶交界处。岛盖区（围绕外侧裂的额叶、颞叶和顶叶区域）和内侧额叶区域的值较高。虽然内侧和顶叶区域在两种模型中总虚拟支架值都较高，但岛盖区的高值是Model 2特有的。

形状指标分析验证模型独立性

研究人员计算了白质表面的形状指数和曲度，发现总虚拟支架值与这些形状指标之间的Spearman's ρ值相对较低，双变量Moran's I分析显示形状指数为正相关，曲度为负相关，但绝对值都低于或接近0.2，表明总虚拟支架值不是由白质表面的局部凹凸决定的，而是由白质和侧脑室表面之间的空间关系决定的。

研究结论表明，Model 2中岛盖区的高虚拟支架值与前人研究的FA（Fractional Anisotropy）图结果一致，支持该模型能有效反映胎儿大脑中的放射状胶质细胞支架。岛盖区接收大量支架可能促进更多神经元迁移至皮层下板，吸引丘脑皮层和皮层间纤维，形成该区域较厚的皮层下板。外侧裂的闭合始于23周左右缘上回的体积增加，这种体积扩张可能驱动表面形态变化，而模型预测的支架分布区域特异性可以解释这种皮层折叠的区域特异性。

该研究的创新之处在于提供了放射状迁移通路的准确表示，建立了可扩展的框架，为整合抑制性神经元的切向迁移、优化支架分布估计和量化早期皮层发育提供了基础。模型预测的侧脑室表面神经源性潜能前外侧梯度分布提示，可能存在沿内侧-外侧轴和前-后轴的形态素浓度梯度，如皮质血源、前神经嵴等信号中心的信号梯度可能是虚拟支架权重分布的生物学相关因素。

研究局限性包括简化了支架结构为直线而非曲线，未考虑抑制性神经元从颞叶神经节隆起切向迁移至脑室区/脑室下区后转为径向迁移的途径。未来研究可开发曲线虚拟支架模型预测兴奋性和抑制性神经元的径向和切向迁移路径，并建立胎儿大脑共同参考框架以便进行统计分析和发育变化研究。

这项研究为理解人类胎儿大脑神经发生的区域变异、支架结构和皮层折叠机制提供了重要见解，为探索大脑发育异常疾病的机制奠定了基础。通过计算模型方法，研究揭示了放射状胶质细胞支架分布与皮层区域化发育之间的内在联系，推动了我们对人类大脑复杂发育过程的理解。