LRP1通过PI3K/AKT信号通路调节胰腺癌中GDNF的分泌及神经周围组织的侵袭行为

《Cellular Signalling》：LRP1 regulates GDNF secretion and perineural invasion in pancreatic cancer via PI3K/AKT signaling

胰腺癌通过LRP1介导的神经侵袭机制研究显示，敲低LRP1可抑制肿瘤细胞与神经细胞的互作，减少GDNF-GFRα1信号通路激活，从而抑制神经侵袭和疼痛。

　　胰腺癌是一种极具侵袭性和高致死率的消化道肿瘤，其临床表现之一是剧烈的腹痛，这主要源于癌细胞对周围神经组织的浸润。这种神经浸润现象被称为“神经周围浸润”（Perineural Invasion, PNI），它不仅影响肿瘤的生长和转移，还显著降低了患者的生存率和生活质量。因此，识别与PNI相关的关键分子机制，对于开发新的治疗策略至关重要。本文研究了低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在胰腺癌神经浸润中的作用，探讨其在调控肿瘤与神经细胞之间信号传递中的潜力。

LRP1属于低密度脂蛋白受体（LDLR）家族，是一种广泛表达于多种细胞表面的内吞受体。它不仅参与脂质的内吞和运输，还在细胞信号传导和蛋白转运中发挥重要作用。近年来，研究发现LRP1在肝脏、血管、某些肿瘤以及中枢神经系统中高表达。尽管如此，LRP1在神经系统中的功能仍缺乏深入研究。此前的实验表明，LRP1能够调控脑内微管相关蛋白tau的内吞和扩散，这提示其在神经信号传递中的重要性。基于这一背景，本文旨在探讨LRP1在胰腺癌神经浸润中的作用，为胰腺癌的治疗提供新的靶点。

研究首先通过转录组学数据、免疫组化和组织病理学分析，发现胰腺癌组织中LRP1的表达显著高于肝癌和胃癌组织。同时，高LRP1表达与胰腺癌患者的较差预后相关。这表明LRP1可能在胰腺癌的进展和神经浸润中发挥关键作用。随后，研究团队使用shRNA干扰病毒，分别在胰腺癌细胞Panc-1和神经细胞SK-N-SH中下调LRP1的表达，以评估其对PNI的影响。结果显示，LRP1的下调显著抑制了Panc-1与SK-N-SH细胞之间的相互吸引，从而减少了神经浸润的发生。

为了进一步揭示LRP1在神经浸润中的作用机制，研究团队评估了Panc-1和SK-N-SH细胞在共培养系统中的神经营养因子（如GDNF）分泌水平。结果显示，LRP1的下调显著降低了GDNF及其受体GFRα1的表达和分泌。此外，Western blot和免疫荧光分析也证实了LRP1在胰腺癌细胞和神经细胞中对GDNF表达的调控作用。这些结果表明，LRP1可能通过调控GDNF的分泌，促进胰腺癌细胞对神经组织的浸润。

在体内实验中，研究团队构建了小鼠坐骨神经浸润模型，将稳定LRP1敲低的Panc-1细胞注射到小鼠坐骨神经鞘中，与对照组（注射PBS）相比，LRP1敲低的细胞显著抑制了坐骨神经的浸润，并减轻了神经损伤。此外，热阈值测试显示，LRP1敲低的小鼠坐骨神经损伤程度较低，进一步支持了LRP1在调控神经浸润中的作用。同时，体内实验还表明，LRP1的下调显著抑制了PI3K/AKT和ERK信号通路的激活，这两个通路在肿瘤生长和转移中起着重要作用。

为了验证LRP1在胰腺癌神经浸润中的作用，研究团队还评估了其在体外模型中的影响。通过使用Matrigel/背根神经节（DRG）模型，研究发现LRP1的下调显著抑制了Panc-1细胞对DRG的侵袭能力，同时减少了DRG轴突的生长。这些结果进一步支持了LRP1在调控胰腺癌与神经组织之间相互作用中的关键角色。

研究还发现，LRP1的下调不仅影响胰腺癌细胞的神经浸润能力，还影响神经细胞对胰腺癌细胞的反应。在共培养系统中，LRP1的减少显著降低了GDNF的分泌，进而影响神经细胞的生长和功能。此外，免疫共沉淀实验确认了LRP1与GDNF之间的直接相互作用，表明LRP1可能通过调控GDNF的信号传递，影响胰腺癌细胞与神经组织之间的交流。

综上所述，LRP1在胰腺癌神经浸润中起着至关重要的作用。它不仅通过调控GDNF的分泌促进肿瘤的神经浸润，还通过PI3K/AKT和ERK信号通路的激活影响肿瘤的生长和转移。这些发现为胰腺癌的治疗提供了新的靶点，特别是针对神经浸润的干预策略。未来的研究可以进一步探索LRP1在神经营养因子分泌中的具体机制，以及其在体内更复杂环境中的作用。此外，开发针对LRP1的抑制剂，如LRPAP1，可能为胰腺癌患者提供新的治疗选择，从而减轻疼痛并提高生存率。