APOE基因型在通过直接结合和降低成核障碍来双相调节β-淀粉样蛋白聚集过程中的差异

《Biological Psychiatry Global Open Science》：APOE Genotype Difference in the Biphasic Modulation of Amyloid?β Aggregation by Direct Binding and Lowering the Nucleation Barrier

APOE4 N端结构域稳定性较低且溶剂暴露更显著，通过增强Aβ结合能力促进纤维形成，尤其在突变位点附近。该效应与Aββ折叠含量增加及成核能垒降低相关，基于热力学-动力学框架解释了APOE双相调节机制，为阿尔茨海默病治疗提供分子依据。

　　

宋志远|坎马尔·班达里|侯天翼|丁峰

美国南卡罗来纳州克莱姆森大学物理与天文系，邮编29634

β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集是阿尔茨海默病（AD）的标志性特征，而apoE4亚型（C112R）是最强的遗传风险因素。我们结合结合位点分析与离散分子动力学（DMD）模拟，以阐明不同亚型之间的apoE-Aβ相互作用。计算肽阵列分析发现，apoE4 N端结构域（NTD）中的R112区域具有更强的Aβ结合能力，优于apoE3。DMD模拟显示，apoE4 NTD的结构稳定性较低且更易暴露于溶剂中，这导致其在突变位点附近的Aβ结合能力更强。当Aβ与apoE NTD结合时，其β-折叠结构含量增加，表明纤维形成的起始障碍降低。将这些发现纳入最近建立的淀粉样蛋白聚集热力学-动力学框架中，可以合理解释apoE对Aβ聚集的双相影响：在低Aβ浓度下，apoE通过隔离单体来延缓Aβ纤维化；而在高浓度下，它通过促进纤维形成来加速这一过程。我们的研究为APOE基因型对Aβ聚集的调控机制提供了见解，并可能为AD的基因型特异性治疗策略提供参考。