综述：PTPRD的突触功能与非突触功能：一种位于神经回路与代谢交汇处的受体酪氨酸磷酸酶

《Journal of Neurochemistry》：Synaptic and Non-Synaptic Functions of PTPRD: A Receptor Tyrosine Phosphatase at the Crossroads of Neural Circuitry and Metabolism

PTPRD是一种连接细胞外粘附与胞内磷酸酪氨酸信号传导的受体蛋白，通过不同结构域和剪接变体调控突触形成、神经发生和代谢平衡。研究显示其与不安腿综合征、阿尔茨海默病、注意力缺陷多动障碍等多种神经精神疾病相关，并参与调节食欲和饮水行为。未来需通过多组学分析和结构生物学进一步明确其作用机制及靶向治疗潜力。

　　PTPRD，全称为蛋白酪氨酸磷酸酶受体型D，是一种与神经元连接紧密的跨膜蛋白。它不仅在神经发育过程中发挥重要作用，还参与调控神经元之间的信号传递与神经可塑性，同时在非突触的生理过程中也具有深远的影响。这种蛋白质在从胚胎发育到成年阶段都展现出关键的调控功能，其活动范围不仅限于神经元，还延伸至神经胶质细胞和代谢调控领域。PTPRD通过其独特的结构和可变的剪接模式，能够与多种突触后蛋白相互作用，如IL1RAPL1、IL1RAP、Slitrks、LRFN4/5（SALM3/5）、neuroligin-3等，从而影响突触的形成与稳定性。此外，其内部的催化活性D1结构域和支架功能D2结构域在调控突触前神经递质释放、突触后受体组成及突触可塑性方面也具有重要作用。这些结构域与liprin-α蛋白相互作用，从而协调神经元之间的连接与功能。

在发育过程中，PTPRD对神经前体细胞的增殖、分化和迁移起到了重要的调控作用。在胚胎发育的某些阶段，它通过抑制TrkB和PDGFRβ的磷酸化，降低MEK–ERK信号通路的活性，从而防止神经前体细胞的过度增殖。这一调控机制确保了神经元数量的平衡，同时促进了神经胶质细胞的生成。此外，PTPRD还在轴突引导和树突形态的形成中发挥作用，它通过与Sema3A等信号分子的相互作用，调节神经元的生长锥行为，从而影响神经元的延伸和分支。这种调控作用不仅限于神经元，还涉及到神经胶质细胞的成熟和髓鞘形成，PTPRD在轴突的髓鞘化过程中起到“时钟”作用，有助于协调髓鞘化的起始和进程。

在成年大脑中，PTPRD的功能更加多样化。它不仅作为突触的调节因子，还在代谢调控中扮演重要角色。例如，PTPRD能够作为作为prosin的高亲和力受体，位于下丘脑和小脑中。这一功能使得PTPRD能够将体内的能量和水分状态与摄食和饮水行为相耦合。研究发现，PTPRD在成年鼠中缺失会导致摄食减少、体重下降，并且对体外的prosin信号反应完全消失，这表明PTPRD在代谢调控中具有不可或缺的作用。同时，PTPRD还参与了多种神经精神疾病，如 restless legs syndrome（RLS）、成瘾、阿尔茨海默病、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、强迫症（OCD）、自闭症谱系障碍（ASD）和代谢综合征等。这些疾病的发生与PTPRD的变异或缺失密切相关，提示其可能成为治疗这些复杂疾病的新靶点。

PTPRD的结构和功能受到其可变剪接的显著影响。其外显子区域包含两个短的“微外显子”——meA和meB，分别位于第二个Ig结构域和第三个Ig结构域之前。这些微外显子的剪接可以改变PTPRD的结合特异性，从而影响其与不同突触后蛋白的高亲和力相互作用。例如，meA的加入使得PTPRD能够高亲和力地结合IL1RAPL1，而meB的加入则有助于与IL1RAP、Slitrk1–6和SALM3/5的结合。相反，meB的缺失会促进PTPRD与neuroligin-3的结合。这种结构的可变性使得PTPRD能够根据不同的发育阶段和神经元类型，选择性地调控突触的形成和功能。

PTPRD的表达在不同脑区和发育阶段呈现出显著的差异。例如，在胚胎发育的第11天，PTPRD的mRNA已经可以被检测到，并且其表达在发育过程中逐渐增强，特别是在神经发生向胶质发生转变的时期达到高峰。成年后，PTPRD主要在轴突丰富的层（如皮层I层、小脑的lacunosum-moleculare层、胼胝体和前连合）中表达，提示其在神经元连接的维持中具有重要作用。然而，尽管PTPRD在某些脑区具有显著的表达，但在其他脑区如海马体的CA1和CA3区，其表达相对较低，这可能与突触前功能有关。这些表达模式的差异进一步说明了PTPRD在不同神经元类型和脑区中的功能分化。

在行为表现方面，PTPRD的缺失或突变会导致一系列异常。例如，全球性PTPRD缺失的小鼠表现出空间学习能力下降、睡眠障碍、超活跃行为以及对 cocaine 奖励的敏感性降低。这些现象表明PTPRD在认知、情绪和奖赏系统中具有重要作用。此外，某些特定剪接变异的小鼠模型，如PTPRD-meA缺失或PTPRD-meB缺失，还显示出不同的行为表现，例如在开放场测试（OFT）中表现出焦虑样行为，而在条件性突变小鼠中则表现出不同的社交行为和重复性行为。这些行为的差异提示PTPRD的调控作用可能受到其剪接模式和脑区特异性的影响。

PTPRD在突触功能调控中的作用同样显著。研究发现，其缺失会导致突触前释放概率的改变，从而影响突触后NMDAR的激活和长时程增强（LTP）的形成。例如，在SC-CA1突触中，PTPRD的缺失导致LTP增强，而这种增强可能与突触前释放概率的降低有关。此外，PTPRD还通过其催化活性域D1，调节突触后受体的磷酸化状态，从而影响神经元之间的信号传递。然而，这些调控作用的具体机制尚不完全清楚，需要进一步的研究来阐明。

在非突触功能方面，PTPRD的调控作用主要体现在神经发生、神经胶质细胞形成和髓鞘化过程中。在发育早期，PTPRD通过抑制TrkB和PDGFRβ的磷酸化，限制神经前体细胞的过度增殖。在神经发生向胶质发生转变的阶段，PTPRD促进JAK/STAT信号通路的激活，从而增强神经胶质细胞的生成。同时，PTPRD还参与轴突的引导和髓鞘的形成，特别是在轴突髓鞘化的过程中，其表达的增加有助于髓鞘化的及时发生。这些非突触功能进一步说明了PTPRD在神经系统发育和成熟中的重要性。

在代谢调控方面，PTPRD通过作为prosin的受体，将体内的能量状态与摄食行为相联系。prosin是一种由脂肪细胞分泌的肽激素，它通过血脑屏障进入大脑，并与下丘脑中的AgRP神经元上的PTPRD结合。这种结合能够调节AgRP神经元的兴奋性，进而影响摄食行为和饮水行为。研究发现，PTPRD的缺失会导致小鼠对prosin的反应完全丧失，从而表现出摄食减少和体重下降。此外，PTPRD的表达还与某些神经精神疾病有关，例如RLS和ADHD，这些疾病的遗传学研究已经表明PTPRD的变异可能在其中起到一定作用。

PTPRD的调控作用还可能与某些神经精神疾病的发生有关。例如，自闭症谱系障碍（ASD）和强迫症（OCD）的基因组学研究发现，PTPRD的变异可能与这些疾病的发生有关。此外，PTPRD的缺失还与阿尔茨海默病中的tau蛋白磷酸化增加有关，提示其在神经退行性疾病中的潜在作用。这些发现表明，PTPRD不仅在神经元的连接和功能调控中起作用，还可能在神经系统的整体稳态维持中发挥关键作用。

尽管PTPRD的调控机制已经有所揭示，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，PTPRD的直接磷酸化底物是什么？其在不同脑区和发育阶段的具体作用机制是什么？此外，PTPRD的可变剪接如何影响其与不同配体的结合特异性？这些问题的答案可能需要通过更深入的结构生物学研究和功能分析来阐明。随着技术的进步，如高分辨率冷冻电镜和结构预测工具的使用，未来有望揭示PTPRD的完整配体谱和底物景观，从而为相关疾病的治疗提供新的思路。