综述：嵌合抗原受体T细胞疗法与神经系统中的自身免疫性疾病

《Immunity, Inflammation and Disease》：Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and Autoimmune Diseases in the Nervous System

CAR-T疗法在神经免疫疾病中展现潜力，通过精准靶向CD19、BCMA等抗原耗竭致病B细胞，恢复免疫平衡，对MG、NMOSD、MS等难治性疾病有效，但需解决CRS、神经毒性及成本问题。

　　CAR-T细胞疗法，作为免疫治疗领域的一项革命性技术，最初在血液系统恶性肿瘤治疗中展现出显著的疗效，近年来逐渐引起了对自身免疫性疾病治疗的关注。随着越来越多的临床证据表明，CAR-T细胞能够精准识别并清除致病性免疫细胞，这为神经免疫性疾病如重症肌无力（MG）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和多发性硬化症（MS）等提供了持久缓解和免疫稳态恢复的可能性。这项技术的突破性在于其对特定靶点的精准干预，与传统治疗方法相比，CAR-T疗法不仅能够减少副作用，还能提供更长期的治疗效果。

在治疗机制上，CAR-T细胞通过基因工程改造，使其能够表达合成受体（CARs），从而识别并攻击特定抗原。这些受体通常由抗原识别域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激域（如CD28或4-1BB）以及信号域（如CD3ζ）组成。这种设计使CAR-T细胞能够绕过主要组织相容性复合体（MHC）的限制，直接作用于靶细胞，而无需依赖抗原呈递过程。近年来，研究人员在CAR-T设计中引入了共刺激域，例如CD28和4-1BB，以提高T细胞的增殖能力和持久性，从而增强治疗效果。这些创新在血液系统癌症治疗中已经发挥了重要作用，同时也在自身免疫性疾病的研究中展现出新的潜力。

CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用尚处于探索阶段，但其在某些疾病中的初步成功已经显示出治疗的可行性。例如，在MG中，通过靶向肌肉特异性激酶（MuSK）的CAR-T细胞能够有效清除产生MuSK抗体的B细胞，从而改善临床症状并减少疾病进展。在NMOSD中，BCMA靶向的CAR-T细胞能够精准清除产生AQP4抗体的浆细胞，为慢性炎症性疾病的治疗提供了新的策略。此外，一些新型的CAR-T变体，如“嵌合自抗体受体”（CAAR-T）和“CAR调节性T细胞”（CAR-Treg），进一步提升了治疗的特异性与免疫耐受性。这些技术不仅有助于精准治疗，还能减少对正常免疫细胞的过度抑制，从而降低副作用风险。

尽管CAR-T疗法在自身免疫性疾病的治疗中展现出巨大潜力，但仍然面临一些挑战。例如，免疫耐受性、细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等问题仍然需要仔细评估和管理。未来的研究方向可能包括联合疗法和优化CAR-T的安全性，以进一步提高疗效。此外，为了提高CAR-T疗法的可及性，研究者正在开发通用型“现成”CAR-T细胞，以及在体内进行CAR工程和基于CRISPR的安全开关技术，这些创新可能帮助CAR-T疗法更广泛地应用于自身免疫性神经系统疾病。

在神经免疫性疾病的治疗中，CAR-T细胞的应用需要考虑其在体内作用的复杂性。例如，在MG中，CD19靶向的CAR-T细胞能够有效清除CD19阳性B细胞，从而减少AChR特异性抗体的产生。在NMOSD中，BCMA靶向的CAR-T细胞能够清除AQP4抗体相关的浆细胞，显著改善患者的临床表现。这些研究显示，CAR-T细胞在体内能够有效作用于中枢神经系统（CNS）中的免疫细胞，同时避免对非靶细胞的误伤，从而减少副作用。然而，由于免疫系统在神经免疫性疾病中的复杂性，例如B细胞、T细胞和先天免疫系统的相互作用，将CAR-T疗法从动物模型转移到临床仍需谨慎。

此外，CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用还涉及多个靶点的选择。CD19和BCMA是当前研究中最常见的靶点，因为它们在B细胞的各个发育阶段均有表达，且能够有效清除致病性B细胞。然而，CD19的表达在浆细胞中逐渐消失，因此在某些情况下可能无法完全清除浆细胞，而BCMA则在浆细胞中表达更为稳定，能够更有效地清除产生抗体的细胞。因此，针对不同疾病的CAR-T靶点选择可能需要不同的策略，例如对于某些疾病可能需要结合CD19和BCMA的双重靶向。

在治疗安全性方面，CAR-T疗法需要应对CRS和神经毒性（ICANS）等风险。这些不良反应通常与CAR-T细胞的扩增和激活有关，尤其是在体内治疗时，可能会导致血脑屏障的破坏，从而引发神经毒性。因此，研究人员正在探索多种策略来优化CAR-T的安全性，例如使用自杀开关（如iCaspase-9）或药物控制开关（如HSV-TK/Ganciclovir），以确保在出现不良反应时能够及时终止治疗。此外，低亲和力的CAR设计和短暂表达的mRNA-CAR细胞也被提出，以减少长期副作用的风险。

在实际应用中，CAR-T疗法的制造和应用流程仍然面临挑战。传统的CAR-T制造需要2至4周的时间，这在某些情况下可能因物流或疫情而延长，从而影响治疗的及时性。为了克服这一问题，研究人员正在开发半自动化的封闭系统制造平台，如CliniMACS Prodigy系统，以实现更快的CAR-T细胞生产。同时，mRNA技术的应用使得CAR-T细胞的生产周期可以缩短至1至2天，从而提高其在自身免疫性疾病的治疗中的可行性。

尽管CAR-T疗法在某些自身免疫性疾病中展现出良好的前景，但其在其他疾病如GBS和MOGAD中的应用仍处于初步阶段。因此，需要进行大规模的多中心试验以验证其长期安全性和有效性。此外，为了提高CAR-T疗法的精准性，研究者正在探索多种策略，包括联合疗法和个性化治疗方案。例如，通过靶向不同的抗原，如CD19、BCMA和MuSK，可以针对不同的疾病特征，提供更有效的治疗。

未来，CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用可能会进一步发展，尤其是在神经免疫性疾病中，如MS和NMOSD。通过精准调控免疫网络，CAR-T疗法有望为这些疾病提供长期缓解和个性化免疫治疗的途径。同时，研究人员也在探索更复杂的CAR-T设计，如双靶向CAR-T细胞和结合免疫调节药物的治疗方案，以提高其在治疗中的安全性和有效性。随着技术的进步，CAR-T疗法可能会成为治疗神经免疫性疾病的有力工具，并推动精准医学的发展。