microRNA和rs1803274 SNP相关的BuChe下调与代谢综合征有关，这种关联通过胃饥饿素（ghrelin）的水解作用以及表达数量性状位点（expression quantitative trait loci, eQTLs）的调控在帕金森病（PD）患者中得以体现

《Frontiers in Molecular Neuroscience》：MicroRNAs and rs1803274 SNP-based BuChe downregulation are associated with metabolic syndrome through ghrelin hydrolysis and expression quantitative trait loci regulation in PD patients

代谢综合征（MetS）与帕金森病（PD）共患病机制研究：通过多组学分析发现SNP rs1803274位于BuChe基因CDS区，其风险等位基因通过调控11个结合 BuChe 3'/5'-UTR和CDS区域的miRNA（如miR-487A、miR-6801）导致基因表达下调，并影响神经传递、脂质代谢等通路。46个eQTL相关蛋白中，SCG3、ICA1、EPHA1等13个基因经网络分析被优先确认为潜在治疗靶点。

　　本研究探讨了代谢综合征（MetS）与帕金森病（PD）之间可能存在的遗传关联，并进一步分析了这一关联背后的分子机制。研究的核心目标是识别与MetS独立相关的单核苷酸多态性（SNP）变异，并探讨这些变异如何影响PD患者的分子过程。研究结果揭示了rs1803274这一SNP在MetS和PD之间的双重作用，以及其对某些关键基因表达的影响，例如丁酰胆碱酯酶（BuChe）基因的表达下调。此外，研究还通过eQTL分析和网络分析，识别出多个可能成为潜在治疗靶点的基因。

MetS是一种复杂的代谢性疾病，其特征包括高血压、糖尿病、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、中心性肥胖以及血脂异常等临床和生化指标的共同出现。该疾病与心血管疾病和脑血管疾病密切相关，从而增加全球死亡率。而PD是一种以中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失、神经元α-突触核蛋白沉积、氧化应激和线粒体功能障碍为特征的神经退行性疾病。近年来，越来越多的研究表明MetS与PD之间存在潜在的关联。这种关联可能源于两者在病理生理和分子机制上的重叠，例如线粒体功能障碍、氧化应激、炎症反应和缺氧等。因此，研究MetS与PD之间的共同遗传因素具有重要的临床意义。

本研究采用了一种多维度的方法，结合了基因组学、转录组学和microRNA组学的数据分析，以全面揭示rs1803274 SNP在MetS和PD中的作用。首先，研究团队从PPMI数据库中筛选了423名PD患者，并基于他们的临床特征和基因型数据，分析了MetS与SNP之间的关系。通过应用逻辑回归模型、卡方检验和费舍尔精确检验，研究团队评估了不同遗传模型下的关联性，最终发现rs1803274 SNP与MetS存在显著关联。这一SNP位于BuChe基因的编码区（CDS），在位置1699处发生非同义突变，导致非极性氨基酸丙氨酸（Ala）替换为极性氨基酸苏氨酸（Thr）。这种突变在SNP Nexus平台上被预测为对分子和细胞过程具有显著影响，包括神经递质清除、生长激素释放激素（ghrelin）的合成、分泌和脱乙酰化、磷脂酰胆碱合成、甘油磷脂代谢以及突触传递等。

进一步的microRNA分析表明，有11种microRNA与BuChe基因的3′/5′-UTR和CDS区域存在结合，其中部分microRNA可能通过抑制翻译或促进mRNA降解的方式影响BuChe的表达。这些microRNA的识别基于MirWalk平台的预测分析，结合了实验验证（如MirQTL分析）。研究还发现，rs1803274 SNP的基因型对BuChe基因的表达具有显著影响，尤其是在风险等位基因的杂合子和纯合子个体中，其表达水平相较于非风险等位基因纯合子个体有所下降。这种表达变化可能与MetS的进展有关，并进一步影响PD患者的神经功能。

eQTL分析的结果显示，共有116个基因的表达水平受到rs1803274 SNP的影响，其中70个基因的表达差异与SNP基因型显著相关。这些基因在功能注释和富集分析中表现出与MetS相关的特征，例如与糖尿病、高血压、肥胖和胰岛素抵抗相关的分子通路。研究团队使用DAVID平台对这些eQTL基因进行了功能富集分析，发现其中47个基因形成了一个显著的富集簇，其关联性得分高达15.71，且FDR校正后仍具有统计学意义。这一簇中约有44.68%的基因已被其他研究证实与MetS及其相关成分有关，而其余部分则可能为新的MetS相关基因。通过主成分分析（PCA）对这些eQTL基因进行优先排序，研究团队筛选出13个在节点度、中间中心性和接近中心性指标中表现最为突出的基因，这些基因可能在MetS和PD的病理机制中发挥关键作用。

网络分析进一步揭示了这些eQTL基因之间的相互作用关系。基于加权相关性系数的网络分析结果显示，共有46个显著节点（FDR < 0.05，相关系数绝对值 > 0.5），其中包含了多个与代谢和神经功能相关的基因。这些基因形成了两个相互连接的网络组件，分别涉及神经生长和抗原处理等过程。研究发现，SCG3、ICA1、EPHA1等基因在这一网络中表现出较高的重要性，可能在调节胰岛素分泌和神经递质代谢中起关键作用。此外，研究还发现某些eQTL基因的表达变化可能与MetS的进展相关，例如UBE2A基因的表达下调可能影响蛋白质降解过程，从而加剧MetS相关的病理变化。

值得注意的是，某些eQTL基因与PD的发病机制密切相关。例如，UBE2A是一种泛素连接酶，参与蛋白质的泛素化修饰和降解。研究团队发现，rs1803274 SNP可能导致UBE2A表达下调，进而影响PD相关的线粒体功能和神经元存活。此外，VPS26A作为Retromer复合物的一部分，其表达变化可能影响细胞内蛋白质的运输和降解，从而对PD的进展产生潜在影响。这些发现表明，rs1803274 SNP可能通过调控多个关键基因的表达，影响MetS和PD的共同病理机制。

进一步的分析表明，BuChe基因的表达下调可能导致ghrelin激素的异常积累。ghrelin是一种与饥饿和饱腹感调节相关的激素，其乙酰化形式（acyl-ghrelin）在某些情况下可能促进神经发生。然而，当BuChe表达下降时，ghrelin的乙酰化水平可能上升，从而增加MetS的风险。这种机制可能通过影响神经元的代谢和功能，进而影响PD的进展。此外，研究还发现某些eQTL基因可能与PD的其他病理特征相关，例如与神经元死亡、炎症反应和线粒体功能障碍有关的基因。

本研究的结果表明，rs1803274 SNP可能通过多种分子机制影响MetS和PD的发病。一方面，该SNP可能通过影响BuChe基因的表达，进而改变ghrelin的代谢过程，增加MetS的风险；另一方面，该SNP可能通过调控eQTL基因的表达，影响神经元的代谢和功能，从而促进PD的进展。这些基因可能涉及多个关键通路，如神经递质代谢、脂质合成、蛋白质降解等，进一步揭示了MetS与PD之间的复杂联系。

此外，研究还发现，某些eQTL基因可能与PD的其他分子机制相关。例如，SCG3基因的表达变化可能影响胰岛素的合成和分泌，从而与糖尿病的进展相关；ICA1基因的表达变化可能与自身免疫性糖尿病相关，这提示了MetS与PD之间可能存在免疫系统的交叉作用。而EPHA1和MAPK13等基因的表达变化则可能与神经元的信号传导和细胞存活相关，进一步支持了MetS和PD在神经生物学上的共同基础。

综上所述，本研究通过多组学方法揭示了rs1803274 SNP在MetS和PD之间的双重作用。这一发现不仅加深了我们对这两种疾病之间潜在联系的理解，也为未来的治疗策略提供了新的思路。通过调控这些关键基因的表达，可能有助于降低MetS和PD的发病风险或延缓其进展。未来的研究可以进一步探讨这些基因的具体作用机制，并评估其在临床治疗中的应用潜力。