综述：小胶质细胞主导的神经炎症与突触重塑：促炎细胞因子及受体在神经退行性疾病中的作用

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Microglia-orchestrated neuroinflammation and synaptic remodeling: roles of pro-inflammatory cytokines and receptors in neurodegeneration

<摘要>小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，通过动态与神经元及脑结构相互作用维持神经稳态。其过度激活可释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子，结合CD200/CD200R、CX3CL1/CX3CR1、CSF1/CSF1R、IFN-γR等受体信号，导致突触结构改变、功能异常及神经退行性病变。研究揭示了这些因子通过NF-κB、NLRP3等通路影响突触可塑性，并探讨了靶向抑制炎症信号或受体（如CD200R、CX3CR1、TREM2）的治疗潜力。

　　微胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的先天免疫细胞，它们在维持神经稳态方面发挥着至关重要的作用。微胶质细胞不仅参与免疫反应，还与神经元及其他脑结构进行动态的相互作用，这种相互作用在神经发育和神经退行性疾病中尤为显著。尽管微胶质细胞的保护性功能已经被广泛研究，但近年来的研究揭示了其持续激活可能带来的有害后果，特别是在神经退行性变的背景下。例如，过度激活的微胶质细胞会释放促炎性细胞因子，并通过特定的受体与神经元发生相互作用，从而引发神经炎症和突触改变。这些变化会破坏突触的结构和功能，影响神经连接、可塑性以及认知过程。值得注意的是，神经元突触是这种炎症驱动功能障碍的主要靶点，其中长时间暴露于细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及通过受体系统如CD200/CD200R、C-X3-C基序趋化因子配体1（CX3CL1）/CX3C受体1（CX3CR1）、集落刺激因子1（CSF1）/CSF1受体（CSF1R）和干扰素-γ（IFN-γ）/IFN-γ受体（IFN-γR）等，都会导致学习能力受损、兴奋毒性以及神经退行性疾病的进展。本文综述了微胶质细胞介导的免疫反应如何调控突触重塑，特别强调了促炎性细胞因子及其受体在神经退行性疾病中的作用。

微胶质细胞在正常生理条件下通常处于“静止”状态，但这种状态并不意味着它们完全不活跃。实际上，微胶质细胞在健康状态下也是高度动态的，它们通过其可移动的突触持续监测CNS的微环境，并与周围神经元和突触进行互动。微胶质细胞的这些功能包括支持CNS修复、调节免疫反应以及响应来自外周的刺激。然而，在病理条件下，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多发性硬化症（MS）、中风和慢性疼痛等，微胶质细胞会经历激活过程。这种激活包括局部增殖、形态变化、迁移、抗原呈递、吞噬作用以及多种信号分子的释放。这些激活过程对神经元和突触的结构和功能产生了深远的影响。

微胶质细胞的激活可能带来保护性或有害性效应，具体取决于刺激的性质和持续时间。在CNS损伤的早期阶段，微胶质细胞通过清除细胞碎片、蛋白质聚集物和凋亡细胞来支持组织修复，同时释放趋化因子、细胞因子和神经营养因子，这些物质有助于免疫调节和组织修复。然而，持续的微胶质细胞激活会导致神经病理变化。慢性活跃的微胶质细胞会释放促炎性细胞因子，并通过受体介导的信号级联反应破坏突触功能和可塑性。研究发现，白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的升高与神经炎症密切相关，这些细胞因子的异常信号传导会干扰关键的神经过程，如树突棘重塑、突触吞噬和神经递质传递，最终导致兴奋毒性和神经退行性变的进展。

尽管对微胶质细胞相关研究日益增多，但其通过细胞因子和受体影响突触结构的精确机制仍不完全明确，且关于微胶质细胞在疾病中的双重作用仍存在争议。本文重点介绍了微胶质细胞过度激活与神经炎症驱动突触功能障碍之间的关系，特别是在神经退行性疾病中的作用。我们特别关注了促炎性细胞因子及其受体如何通过微胶质细胞介导的信号网络影响突触结构和功能。通过综合最新的机制研究，本文旨在阐明微胶质细胞信号与突触病理之间的复杂相互作用。

微胶质细胞通过多种机制影响突触的结构和功能。例如，促炎性细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α在神经退行性变中起着关键作用。这些细胞因子不仅通过直接作用破坏突触功能，还通过影响神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）的信号传导间接作用。例如，IL-1β通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体和2-脱氧葡萄糖（2DG）代谢通路，促进炎症和代谢重编程，进一步增强微胶质细胞的激活。同时，IL-1β与IL-1β受体（IL-1βR）结合，激活NF-κB、NF-κB/REST、MECP2、mTOR和CREB等信号通路，导致突触缩放受损、树突棘形态改变、海马体长时程增强（LTP）受抑和基因表达减少。此外，IL-1β通过Akt/mTOR通路干扰突触蛋白合成，而IL-6通过其受体IL-6R激活mTOR，促进基础突触传递和长时程LTP（L-LTP）。TNF-α则通过TNF-α受体（TNF-αR）影响海马体LTP和长时程抑制（LTD），并影响LTP和神经元再生。这些细胞因子介导的机制共同作用，通过破坏神经元和微胶质细胞的信号稳态，导致突触功能障碍和神经退行性变。

除了直接的突触效应，这些细胞因子还通过影响其他细胞类型间接作用。例如，IL-1β会干扰BDNF信号传导，通过破坏BDNF-Akt/CREB通路，减少LTP并促进突触退化。然而，BDNF也可能通过刺激IL-1β和TNF-α的释放，形成一个反馈回路，进一步放大神经炎症。在某些情况下，IL-1β诱导的微胶质细胞激活可能通过调节BDNF释放，既加剧又缓解神经元损伤。抑制IL-1β能够缓解神经炎症模型中的认知缺陷，这表明IL-1β在神经炎症和神经可塑性中的双重作用。

IL-6作为一种多效的促炎性细胞因子，主要由激活的微胶质细胞和星形胶质细胞分泌。它通过膜结合的IL-6受体（IL-6Rα）和可溶性的IL-6受体（sIL-6R）通路影响各种CNS细胞类型。除了促炎作用，IL-6还参与正常CNS生理过程，如调节神经元存活、突触功能和认知过程。在生理条件下，IL-6水平较低，但在感染、损伤和神经退行性疾病或精神疾病中，其表达显著增加，表明IL-6在海马体依赖性突触可塑性和记忆调节中的作用。实验研究表明，IL-6在突触功能中具有有害影响，例如新生儿促炎性应激会导致海马体LTP受损和IL-6水平升高，而发育过程中IL-6的升高会通过过度兴奋性突触生成干扰连接。在体内研究中，LPS诱导的IL-6升高会改变海马体的突触结构，而IL-6基因敲除的小鼠则显示出对年龄相关认知衰退的保护作用。在海马体切片中，IL-6会抑制LTP，但不影响基础突触兴奋性，这种效应在复发缓解型多发性硬化症（RR-MS）患者的脑脊液中也观察到。

IL-6还参与淀粉样蛋白β（Aβ）和tau病理。在AD小鼠模型中，抑制IL-6跨信号传导能够减少Aβ负担。同时，tau磷酸化也受到IL-6的影响，慢性酒精暴露和七氟醚麻醉会升高IL-6水平，导致tau过度磷酸化、线粒体功能障碍和突触损失，表现为PSD-95、突触素、N-钙粘蛋白和总突触数的减少。这些变化伴随着活性氧（ROS）增加、线粒体膜电位（MMP）降低和ATP水平下降，表明IL-6通过线粒体途径引发神经毒性。微胶质细胞处理和释放tau可能进一步驱动IL-6升高和微胶质细胞的再激活，形成病理循环。ROS介导的突触修剪虽然在生理发育中是必要的，但在过量的线粒体ROS条件下可能变得不适应，导致异常的突触消除。IL-6通过诱导线粒体功能障碍和氧化应激，加剧这一过程，导致突触退化。

尽管IL-6具有有害作用，但在某些病理条件下，它也可能发挥保护作用。例如，在创伤性脑损伤（TBI）模型中，IL-6的给药改善了主动避让行为（APA）表现，并促进了神经发生，这表明其在特定情况下的神经保护作用。同样，由重新生成的微胶质细胞产生的IL-6有助于神经元修复。这些发现突显了IL-6在CNS中的双重性质，并强调了对其功能进行细致理解的必要性。

TNF-α作为一种关键的促炎性细胞因子，其在CNS中的作用同样复杂。TNF-α以跨膜形式（tmTNF-α）和可溶形式（sTNF-α）存在，后者由TNF-α转化酶（TACE）生成。其生物学效应主要通过两个受体：TNFR1和TNFR2介导。微胶质细胞是CNS中TNF-α的主要来源，但星形胶质细胞和神经元也参与其释放。TNF-α在非病理条件下对突触可塑性和正常认知功能的调节具有重要作用。然而，在多种神经退行性疾病和认知障碍中，TNF-α水平升高与海马体LTP受损、神经元兴奋毒性、微胶质细胞激活和神经炎症相关。实验研究表明，外源性TNF-α的应用会减少海马体切片和突触体中的LTP，而TNF-α中和或微胶质细胞激活抑制能够恢复LTP和突触功能。此外，TNF-α通过TNFR和下游IKK/NF-κB信号传导介导Aβ诱导的LTP抑制，这在TREM2突变模型中得到了证实。

TNF-α对突触可塑性的影响具有浓度依赖性：低浓度促进突触增强，高浓度则抑制突触增强。它更倾向于靶向兴奋性突触而非抑制性突触，并调节稳态突触缩放。在小鼠视觉皮层的研究中，TNF-α通过空间受限的方式调节树突棘的大小，与突触缩放机制一致。然而，树突棘的丢失似乎与TNF-α无关，这表明其作用可能涉及类似Hebbian的可塑性机制。这些发现确立了TNF-α在调节Hebbian和稳态突触修改中的关键作用。

除了结构重塑，TNF-α还通过改变神经递质传递影响E/I平衡。在神经病理性疼痛模型中，外源性TNF-α通过微胶质细胞激活增强C纤维到脊髓I层神经元的突触传递。在多发性硬化症（MS）模型中，TNF-α基因递送会促进微胶质细胞驱动的谷氨酸释放和旁结节延长，这些效应可以通过NMDA受体拮抗剂逆转。在弓形虫感染的小鼠中，TNF-α介导的神经炎症会干扰神经元传递和神经振荡，加重认知缺陷。此外，与Heligmosomoides polygyrus的共感染会增强Th1细胞因子的产生并抑制突触标志物如EAAT2和GABAAα1，这些效应可以通过TNF-α中和得到缓解，表明TNF-α在神经炎症相关突触功能障碍中的作用。

尽管TNF-α在某些情况下具有有害作用，但它在特定病理条件下也可能表现出神经保护功能。例如，在免疫功能障碍模型中，TNF-α通过增强前额叶皮层（PFC）神经元的GABA能电流，防止过度兴奋并维持社会行为。在AD模型中，TNF-α通过恢复微胶质细胞自噬促进Aβ清除。环境丰富诱导的突触益处，如树突棘密度和LTP的增加，可以通过TNF-α阻断被逆转，进一步支持其在特定情境下的调节作用。因此，TNF-α在CNS中被视作一种具有双重功能的细胞因子，其作用依赖于具体情境。

微胶质细胞通过表达多种细胞因子和趋化因子受体，与周围神经元和胶质细胞进行动态交流。这些受体不仅参与免疫调节，还对突触结构和可塑性产生深远影响。在病理条件下，这些受体的异常激活会进一步加剧突触功能障碍和神经退行性变的进展。本文重点探讨了微胶质细胞表达的受体如何影响突触重塑，特别是在疾病中的作用。

CD200和CD200R是维持微胶质细胞静止状态和免疫稳态的关键分子。CD200主要由神经元表达，包括胞体、轴突和树突，而CD200R则主要在微胶质细胞上表达。CD200/CD200R信号通路作为抑制性轴，限制微胶质细胞的激活并抑制过度炎症反应。研究表明，通过CD200融合蛋白（CD200Fc）激活该通路能够缓解神经炎症反应，限制微胶质细胞激活。例如，在AD模型中，CD200Fc能够改善海马体CA1区域的LTP缺陷。而在兴奋毒性模型中，CD200R的抑制会损害微胶质细胞的抗炎表型。临床研究发现，AD和谵妄患者的脑脊液中CD200R1表达下调，且神经元CD200表达与AD的典型病理特征如神经纤维缠结和淀粉样斑块呈负相关。这些发现表明CD200/CD200R信号通路在维持神经稳态和调控突触重塑中的重要性。

CD200的缺失可能影响微胶质细胞的吞噬功能。在CD200基因敲除小鼠中，Aβ挑战导致增强的吞噬作用和溶酶体活性，尽管微胶质细胞的激活增加，但Aβ积累减少。这种矛盾的结果表明CD200/CD200R信号通路具有情境依赖性，其抑制炎症激活的作用必须与可能的Aβ清除功能相平衡。因此，CD200/CD200R轴在神经炎症和突触重塑之间的调控作用显得尤为重要。

CX3CL1/CX3CR1信号通路是神经元和微胶质细胞之间的重要分子界面。CX3CL1，也称为fractalkine（FKN），主要由神经元表达，而在炎症条件下由星形胶质细胞诱导表达。它以膜结合和可溶形式存在，均通过CX3CR1信号传导，后者主要在CNS中表达。CX3CL1/CX3CR1信号通路在维持正常突触传递和调节微胶质细胞活性方面具有重要作用。在AD模型中，CX3CL1的缺失会促进Aβ清除，但其在不同阶段对突触功能的影响可能不同。例如，在早期阶段，CX3CL1的缺失可能防止突触损失，但在晚期则可能加重突触功能障碍。此外，CX3CL1的表达水平与AD患者的认知状态相关，提示该信号通路在疾病进展中的重要性。

在帕金森病（PD）模型中，CX3CR1的表达在早期阶段下调，并且对LPS或α-突触核蛋白的刺激敏感，这表明炎症因素可以动态调节其表达。CX3CR1的缺失会导致微胶质细胞过度激活和突触功能障碍，进一步支持其在维持突触稳态中的作用。在听觉系统中，CX3CR1的突变会改变突触组织，特别是在涉及复杂感觉处理的区域。此外，CX3CR1还参与突触修剪和新整合神经元的维持，表明其在突触稳态中的基本作用。

CSF1/CSF1R信号通路在微胶质细胞的发育和维持中发挥关键作用。CSF1，也称为巨噬细胞集落刺激因子（MCSF），主要由神经元表达，而CSF1R则特异性地在微胶质细胞上表达。该信号通路调控微胶质细胞的多种功能，包括迁移、增殖、存活、分化和极化，并在调节神经炎症中发挥基础作用。然而，过度激活该通路可能导致病理性的神经炎症状态，因此CSF1R的抑制可能成为潜在的治疗策略。例如，在腰椎穿刺模型中，CSF1/CSF1R信号的上调会加剧微胶质细胞的激活，导致突触结构和功能的损伤。CSF1R抑制剂如PLX5622可以抑制微胶质细胞激活和神经炎症，同时保持突触结构和功能的完整性。在脓毒症诱导的突触损失模型中，低剂量PLX5622能够防止突触损失和认知障碍，说明CSF1R信号在炎症相关突触重塑中的作用。

CSF1/CSF1R信号通路还参与微胶质细胞介导的突触修剪。在慢性不可预测压力（CUS）模型中，CSF1/CSF1R活性增加会导致微胶质细胞吞噬神经元成分和树突棘的丢失，这在海马体神经元中尤为明显。此外，该信号通路还与神经元的存活和再生相关，例如在退行性变模型中，CSF1的缺失可能减少微胶质细胞的吞噬作用，从而防止突触损失。在神经病理性疼痛模型中，CSF1通过增强兴奋性输入和抑制抑制性输入，改变E/I平衡，导致脊髓背角的兴奋性增加。

TREM2是一种微胶质细胞特异性的I型跨膜受体，对微胶质细胞的活动，特别是在突触修剪和神经退行性疾病的病理生理中具有关键作用。TREM2的激活可以促进微胶质细胞的抗炎表型，增强吞噬功能，减轻神经炎症和突触、神经元的损失。同时，TREM2信号传导能够限制慢性神经炎症引起的微胶质细胞过度激活，并参与神经可塑性的调节。在AD模型中，TREM2的缺失在老年小鼠中能够增强LTP，但不会影响基础突触传递。此外，AD相关的R47H突变显示出年龄依赖性的影响，其在早期阶段可能防止LTP缺陷，但在晚期则可能加剧这些缺陷，表明TREM2在突触可塑性中的动态作用。

TREM2还参与突触修剪。多项研究表明，TREM2能够促进微胶质细胞吞噬突触成分，而R47H突变则可能导致过度的突触吞噬，进而引起异常的突触消除和AD的加速进展。在APP/PS1转基因小鼠中，早期TREM2的缺失可能通过减少微胶质细胞的吞噬活性来防止突触损失，但在晚期则可能影响Aβ清除，加重突触功能障碍。此外，在包含β-淀粉样蛋白和tau的双病理AD模型中，TREM2的缺失会干扰微胶质细胞的突触吞噬。慢性酒精暴露也被发现能够上调TREM2表达，导致突触消除增加，与记忆损伤和突触密度减少相关。机制上，TREM2介导的突触重塑涉及p38 MAPK激活、补体途径的参与以及与神经元膜上的磷脂酰丝氨酸的相互作用。值得注意的是，星形胶质细胞对突触的摄取也可能贡献于这些效应，表明TREM2的作用不仅限于直接的微胶质细胞-突触相互作用。

除了结构重塑，TREM2还影响神经递质传递。其缺失与早期发育阶段的兴奋性突触活动增加有关。在AD的背景下，TREM2在早期阶段会抑制谷氨酸能传递，但在后期则可能促进这种传递。R47H突变进一步通过TNF-α的上调减少GABA能传递，加剧谷氨酸诱导的兴奋毒性。这些观察表明，TREM2对兴奋性和抑制性传递的影响具有阶段依赖性和情境特异性。

从治疗角度来看，针对TREM2的干预必须考虑其在吞噬作用、炎症消退和凋亡抑制中的多重作用。尽管增强TREM2信号可能在某些神经退行性背景下具有益处，但不当的调节可能会意外触发有害的促炎级联反应。令人意外的是，TREM2的缺失与对年龄相关突触和认知衰退的抵抗力有关，这突显了其功能的复杂性和情境依赖性。

综上所述，TREM2在微胶质细胞行为、突触重塑和神经递质传递中起着动态调节作用。其影响高度依赖于发育阶段、病理背景和突变状态，这强调了在针对TREM2相关通路设计治疗策略时，必须考虑其精确的调控机制。

微胶质细胞通过表达多种细胞因子和趋化因子受体，与周围神经元和胶质细胞进行动态交流，这些受体不仅参与免疫调节，还对突触结构和功能产生深远影响。在病理条件下，这些受体的异常激活会进一步加剧突触功能障碍和神经退行性变的进展。本文重点探讨了微胶质细胞表达的受体如何影响突触重塑，特别是在疾病中的作用。

综上所述，微胶质细胞在维持神经稳态和调节突触结构方面具有重要作用。尽管它们的激活在某些情况下可以带来保护性作用，但在持续激活的背景下，可能会导致有害的神经炎症和突触功能障碍。因此，针对微胶质细胞的治疗策略需要更加精细的设计，以在恢复突触完整性的同时减少疾病负担。未来的深入研究应聚焦于以下几个方面：（i）阐明与微胶质细胞相关细胞因子和受体相连的细胞内和细胞间信号通路；（ii）识别最适合治疗干预的细胞因子和受体；（iii）探索微胶质细胞与星形胶质细胞之间的相互作用如何影响突触重塑，无论是在生理还是病理状态下。通过这些研究，我们可以更深入地理解微胶质细胞信号传导网络的复杂性，并发现新的调控机制和治疗靶点，以减轻微胶质细胞驱动的神经炎症和神经退行性变过程。