重新审视嗜铬细胞瘤全球流行病学：被忽视的大规模研究揭示更高发病率

《Journal of Endocrinological Investigation》：Rethinking the global epidemiology of pheochromocytoma: glimpses of a larger reality

本刊近期发表的Vitturi等人关于嗜铬细胞瘤全球流行病学的系统评价，因错误排除荷兰全国性研究（Berends et al.）而显著低估真实发病率。Berends等研究表明，随着影像学技术进步和基因筛查普及，PPGL（嗜铬细胞瘤/副神经节瘤）年诊断率已显著提升至1.9例/百万人年的两倍以上，这对临床实践和公共卫生政策制定具有重要启示。

　　

在内分泌肿瘤领域，嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）和交感神经副神经节瘤（sympathetic paraganglioma，合称PPGL）作为一类罕见但具有潜在致命风险的神经内分泌肿瘤，长期以来其真实的疾病负担一直存在争议。这类肿瘤以儿茶酚胺分泌过多为主要特征，可引发高血压危象等严重并发症。随着医学影像技术的飞速发展和遗传筛查项目的广泛应用，临床实践中检测到PPGL的案例呈现显著增长趋势，这促使研究人员重新审视其全球流行病学特征。

近期，《Journal of Endocrinological Investigation》期刊上先后发表了两篇密切相关的论文，引发学术界的深入讨论。Vitturi等人于2025年发表了一项系统评价和meta分析，旨在整合全球观察性研究数据，揭示PPGL的发病率和患病率。然而，该研究在文献纳入过程中排除了一项关键性的大规模研究——由Berends等人于2018年发表的荷兰全国性研究，理由是“未报告参考人群信息”。这一排除决定直接引发了Berends和Kerstens两位学者的质疑与回应，他们以信件形式在同期期刊上发表了题为“重新审视嗜铬细胞瘤的全球流行病学：窥见更宏大的现实”的学术通讯。

Berends和Kerstens在信中明确指出，Vitturi等人的排除标准存在重大疏漏。被排除的Berends等人（2018）研究是一项高质量的全国性研究，系统追踪了1995年至2015年间荷兰国内所有新诊断的PPGL病例。其参考人群明确为整个荷兰人口，并利用荷兰统计局（Statistics Netherlands）的权威人口数据，精确计算了每年的发病率和经过欧洲标准人口（standardized European population）校正的年龄标准化发病率（age-standardized incidence rates），以消除时间推移中人口年龄结构变化带来的影响。因此，以“未报告参考人群”为由排除该研究是不恰当的。

这项被错误排除的研究，其样本规模远超Vitturi等人meta分析中纳入的其他13项研究，是迄今为止已发表的关于PPGL发病率的规模最大的研究。更为关键的是，Vitturi等人纳入的分析中，至少有6项研究的数据来源于二十世纪的临床观察。而PPGL的临床谱（clinical picture）在近几十年发生了翻天覆地的变化。如今，绝大多数嗜铬细胞瘤病例是通过日益频繁的影像学检查偶然发现的，或者得益于针对种系突变携带者（germline mutation carriers）的各类筛查项目。这些医疗实践的进步直接导致了近年来PPGL年诊断率的显著上升。

因此，在meta分析中，一方面错误地排除了大规模、高质量、反映近期流行病学现状的荷兰研究，另一方面又纳入了可能已经过时的历史研究，这种文献选择上的偏倚很可能直接导致了Vitturi等人报告极低的发病率——仅为每年每百万人1.9例。这一数值还不到Berends等人研究中记录的2011年至2015年荷兰人口发病率的一半，严重低估了PPGL的真实疾病负担。这不仅影响了该meta分析结果的准确性和可靠性，也可能对临床认知、公共卫生资源分配以及未来研究方向产生误导。

为了澄清事实，纠正可能存在的误解，Berends和Kerstens撰写了这封致编辑的信件。他们的核心目的在于强调高质量、大规模、反映当代诊疗环境流行病学研究的极端重要性，并呼吁在进行系统性综述时，需要更加审慎地评估和纳入文献，以确保结论能够真实反映疾病的现实图景。

关键研究方法概述

本研究（即Berends和Kerstens的信件）是对已有研究（Berends et al., 2018）数据的重申和阐释，而非开展新的实验。其所依据的原始研究（Berends et al., 2018）是一项基于人群的流行病学研究。该研究通过回顾性分析，覆盖了1995-2015年期间荷兰全国范围内的PPGL诊断病例。核心方法包括利用国家层面的病理登记和住院数据库进行病例识别，确保数据的全面性。发病率计算以荷兰统计局提供的官方人口数据作为参考人群（reference population）。为消除研究期间人口年龄结构变化的影响，关键分析步骤是计算每年基于欧洲标准人口的年龄标准化发病率（age-standardized incidence rates）。

研究结果

1. 参考人群信息的明确性

Berends等人（2018）的研究明确其参考人群为1995年至2015年间的全体荷兰居民。每年的人口基数数据均直接来源于荷兰统计局，这是该国最权威的人口统计机构。因此，该研究的参考人群定义清晰，数据来源可靠，完全符合高质量流行病学研究的标准。

2. 研究规模与质量的显著性

与Vitturi等人meta分析中纳入的其他研究相比，Berends等人（2018）的荷兰全国性研究在样本量上具有绝对优势。其覆盖的人口规模和发现的病例数量很可能是所有相关研究中最大的，这使得其研究结果具有更高的精确度和统计效力。将其排除在外，无疑会使meta分析的结果偏向于那些规模较小、可能代表性不足的研究。

3. 纳入研究的时代局限性问题

Vitturi等人的分析中包含了不少数据采集自二十世纪的研究。而PPGL的诊断模式在过去二十多年里经历了革命性改变。广泛使用的腹部CT（计算机断层扫描）、MRI（磁共振成像）等影像学技术导致了大量无症状PPGL的偶然发现。同时，对于易感基因（如SDHx、VHL、RET等）突变携带者的定期筛查，也使得更多早期或亚临床肿瘤被及时发现。这些因素共同促使PPGL的检出率在二十一世纪显著提高。

4. 对综合发病率评估的实质性影响

由于上述文献选择偏倚，Vitturi等人得出的全球PPGL发病率（每年每百万人1.9例）被认为是一个被严重低估的数值。Berends等人的荷兰研究显示，在2011-2015年期间，其发病率远高于此数值。这一巨大差异突显了在系统评价中纳入反映当代医疗实践的大型研究对于获得准确疾病负担估计的至关重要性。

结论与讨论

Berends和Kerstens通过这封严谨的学术信件，有力地论证了Vitturi等人关于PPGL全球发病率的系统评价可能因关键研究的错误排除而存在显著缺陷。他们的分析表明，准确评估罕见病如PPGL的流行病学特征，极度依赖于纳入最新、最大规模且方法学严谨的高质量研究。

这项争鸣的重要意义在于：首先，它纠正了当前文献中可能存在的关于PPGL发病率的错误认知，提示其真实发病率可能比既往认为的要高，这对于内分泌学、肿瘤学和内科学领域的临床医生具有重要的启示作用。其次，它强调了循证医学研究，特别是系统评价和meta分析，在文献筛选和纳入标准上必须保持最高水平的严谨性和透明度。任何疏忽都可能扭曲对疾病负担的整体判断。最后，它揭示了现代医疗技术进步，尤其是影像学和遗传学的发展，正在深刻改变许多疾病的流行病学面貌。未来的流行病学研究必须充分考虑并调整这些“检测强度偏倚”，以便更真实地反映疾病的自然史和分布情况。

总之，这封致编辑的信件不仅是对一项具体研究结论的质疑，更是对流行病学研究方法和学术严谨性的重要倡导。它提醒科学共同体，在追求“全局”视野时，不应忽视那些构成“更大现实”的关键组成部分。该讨论将促使研究人员更审慎地对待数据整合过程，最终推动对PPGL这一重要疾病更准确、更深入的理解。