狨猴终末纹状体-杏仁核-前额叶环路拓扑结构特征及其在焦虑调控中的意义

《Brain Structure and Function》：Topographic organisation of the claustrum–amygdala–prefrontal circuitry in the common marmoset (Callithrix jacchus)

本研究针对灵长类终末纹状体-杏仁核-前额叶环路结构不清的问题，通过整合神经示踪与弥散磁共振成像技术，首次在普通狨猴模型中系统揭示了背侧内嗅核(DEnD)作为杏仁核基底外侧复合体(BLC)与前额叶皮层(PFC)连接枢纽的拓扑组织特征，为探索该环路在灵长类情绪调控中的功能机制提供了关键解剖学基础。

　　

在大脑的复杂网络中，有一个名为终末纹状体(claustrum)的神秘结构长期困扰着神经科学家。这个位于岛叶皮层深处的薄层灰质，虽然与几乎所有大脑皮层区域都存在密集连接，但其功能却如同隐士般难以捉摸。特别令人困惑的是终末纹状体与相邻的杏仁核(amygdala)以及前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)之间的连接模式——这三个脑区共同构成了情绪调控的关键环路，但在灵长类动物中其精确的解剖结构始终未能明确。

以往的研究主要局限于啮齿类动物，结果显示终末纹状体复合体（包括终末纹状体和内嗅核）可能通过与前额叶-杏仁核环路的交互作用调节焦虑样行为。然而，这些发现存在明显局限性：不同研究团队对终末纹状体前后轴细分方案存在争议，实验结果相互矛盾，且啮齿类与灵长类大脑在进化上存在显著差异。随着研究深入，科学家们意识到需要借助更接近人类的非人灵长类模型来填补这一进化空白。普通狨猴(Callithrix jacchus)以其小巧的脑容量、光滑的大脑皮层和丰富的社交行为特征，成为理想的研究模型。

正是在这样的背景下，由Bao N.T.Hoang领衔的研究团队在《Brain Structure and Function》上发表了他们的创新性研究成果。研究团队采用双模态研究方法，结合传统的神经解剖示踪技术和现代弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)束路追踪技术，对成年普通狨猴的终末纹状体-杏仁核-前额叶环路进行了系统分析。

研究团队运用了几项关键技术：首先，他们通过立体定位手术在特定脑区注射生物素化葡聚糖胺(biotinylated dextran amine, BDA)和荧光逆行示踪剂（霍乱毒素亚基B（CTB）与Alexa 594结合，以及二脒基黄（diamidino yellow, DY）），针对性地标记了基底外侧杏仁核(basolateral amygdala complex, BLC)、额极皮层（frontopolar cortex，area 10）、眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC，area 11）、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC，area 32 V）和初级体感皮层（primary somatosensory cortex，area 3b）。其次，他们利用狨猴脑图谱计划(Marmoset Brain Mapping Project, MBMv4)提供的24只狨猴的公开弥散加权成像数据，进行基于感兴趣区域(region of interest, ROI)的 probabilistic tractography（概率性纤维束追踪）分析。此外，研究还采用了细胞架构和髓鞘架构分析来精确划分终末纹状体复合体的亚区，包括岛叶终末纹状体(insular claustrum)和背侧内嗅核(dorsal endopiriform nucleus)的背侧(DEnD)、中间(DEnI)和腹侧(DEnV)细分。

皮层-终末纹状体连接性特征

通过示踪剂注射和束路追踪分析，研究发现前额叶各亚区与终末纹状体复合体的连接模式存在明显差异。Area 11（眶额皮层）注射显示最密集的标记，53.0%的标记细胞集中在背侧内嗅核背侧区(DEnD)，连接主要位于终末纹状体前部区域。Area 32 V（内侧前额叶皮层）注射则显示标记细胞主要分布在岛叶终末纹状体(49.8%)和DEnD(28.1%)，连接密度在前部-中央终末纹状体区域最高。相比之下，Area 10（额极皮层）的连接极为稀疏，而作为阴性对照的Area 3b（初级体感皮层）连接仅限于岛叶终末纹状体，完全缺乏与背侧内嗅核的连接，证实了感觉皮层与边缘系统在终末纹状体内的功能分离。

杏仁核-终末纹状体连接模式

基底外侧杏仁核注射病例(F15)显示，终末纹状体复合体内所有四个亚区都存在逆行标记的细胞体，其中DEnD密度最高(42.0%)，岛叶终末纹状体次之(32.6%)。沿前后轴分析显示标记细胞分布呈左偏态，峰值位于耳间前部+11.30 mm水平。束路追踪进一步细化了这一发现：终末纹状体与外侧杏仁核(lateral amygdala, LA)的连接最强，主要集中在终末纹状体前部-中央区域的DEnD和DEnI；与基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BL)的连接较弱，位于中央-后部终末纹状体的DEnD；与基底内侧杏仁核(basomedial amygdala, BM)的连接最弱，集中在中央-后部终末纹状体的DEnD/DEnI。这一连接强度等级(LA>BL>BM)与杏仁核功能组织一致，LA作为主要输入核团，BL为整合中心，BM则更多与输出功能相关。

前额叶-终末纹状体-杏仁核环路整合

研究发现内侧前额叶皮层-终末纹状体连接的端点密集分布在终末纹状体前部背侧半，主要位于岛叶终末纹状体；而在内侧前额叶皮层内，端点则集中在腹侧半。具体而言，前部端点主要位于腹侧内侧前额叶皮层(area 32)，后部端点则位于后部32 V和腹侧area 25。眶额皮层-终末纹状体连接端点广泛分布在整个眶额皮层前后范围，但密度最高处位于后部眶额皮层(areas 11和13)。重要的是，这些皮层-终末纹状体连接与终末纹状体-杏仁核连接在终末纹状体内的DEnD区域存在显著空间重叠，特别是在终末纹状体中央区域，形成了明确的连接枢纽。

半球间连接对称性

固定基密度和横截面(fixel-based fibre density and cross-section, FDC)分析显示，左右半球连接模式总体相似，但前额叶-杏仁核通路存在轻度左侧优势。例如，BL-mPFC连接的左侧FDC值为0.48，右侧为0.40；OFC-BM连接左侧为0.43，右侧为0.36。最强的FDC值出现在BL-mPFC、OFC-mPFC和OFC-BL/LA连接，而终末纹状体-前额叶皮层和终末纹状体-杏仁核通路相对较弱。

研究结论部分强调，背侧内嗅核背侧区(DEnD)作为终末纹状体复合体内的关键节点，在灵长类终末纹状体-杏仁核-前额叶环路中扮演着枢纽角色。这一区域在前后轴上位于中央终末纹状体，在背腹轴上属于背侧内嗅核，与杏仁核的外侧杏仁核(LA)以及前额叶皮层的后部眶额皮层(OFC)和腹侧内侧前额叶皮层(mPFC)形成最强连接。这种拓扑组织模式与感觉皮层（如area 3b）的连接模式形成鲜明对比，后者仅限于岛叶终末纹状体，证实了终末纹状体复合体内的功能分区。

该研究的科学意义在于首次在非人灵长类模型中提供了终末纹状体-杏仁核-前额叶环路的详细解剖学框架，为理解这一环路在灵长类情绪处理中的功能机制奠定了基础。特别值得注意的是，后部眶额皮层(areas 11和13)和腹侧内侧前额叶皮层(areas 25和32 V)作为该环路的皮层节点，与先前功能研究中对这些区域在威胁处理和负性情绪调节中作用的发现高度一致。研究结果还提示，终末纹状体与杏仁核-前额叶环路的整合可能为理解焦虑障碍等精神疾病的神经基础提供新视角，尽管这需要后续功能研究的直接验证。

研究方法上的创新点在于成功整合了传统神经示踪技术的细胞级精度与现代弥散束路追踪的全脑覆盖优势，克服了终末纹状体薄片状形态和杏仁核深部位置带来的技术挑战。研究建立的狨猴终末纹状体复合体细分方案（岛叶终末纹状体、DEnD、DEnI、DEnV）以及基于耳间前后坐标的分区框架（前部、中央、后部），为后续比较研究提供了可重复的解剖学参考系。

然而，研究也存在若干局限性：缺乏功能验证数据，束路追踪技术固有的方向性不确定性和假阳性风险，以及个体间解剖边界变异可能带来的ROI划分误差。这些限制突显了未来研究需要结合功能操纵、行为学测试和任务依赖性成像来验证该环路的行为相关性。总体而言，这项研究为探索终末纹状体在灵长类大脑中的功能提供了坚实的解剖学基础，架起了从啮齿类基础研究到人类临床应用的桥梁。