综述：扩散去极化及其对癫痫样活动的影响

《Epilepsia》：Spreading depolarization and its influence on epileptiform activity

传播性去极化（SD）是一种由离子稳态紊乱引起的神经活动异常，通过化学连续性缓慢扩散，伴随神经元和胶质细胞大规模去极化。SD与偏头痛、脑外伤及癫痫相关，可能通过调控癫痫活动发挥作用。研究表明SD的机制涉及NMDA受体激活和GABA受体介导的抑制解除，同时与细胞肿胀导致的间隙缩小相关。SD对癫痫活动的影响存在矛盾，既有抑制也有促进的双重作用，其机制尚需进一步研究。

　　### 传播性去极化（SD）与癫痫的复杂关系

传播性去极化（Spreading Depolarization，SD）是一种短暂的神经元和胶质细胞电活动异常，表现为电位的大幅下降，并通过化学连续性缓慢地在灰质中传播。这种现象在多种神经系统疾病中被观察到，包括偏头痛、脑外伤以及癫痫。SD的特征是离子稳态的剧烈变化，特别是细胞外钾离子浓度（[K?]?）的极端升高，同时伴随细胞外钠离子（[Na?]?）和钙离子（[Ca2?]?）的减少，以及细胞内外的水分交换，导致pH值的变化，初期呈碱性，随后转为酸性。这些变化不仅影响细胞的电活动，还可能对脑血流和代谢产生显著影响。

在体外实验中，SD通常由多种药理学手段诱导，如使用K?通道阻断剂4-氨基吡啶（4-AP）或在零Mg2?介质中处理脑片。在体内实验中，SD可能由多种因素触发，包括化学刺激、机械刺激或光遗传学手段。值得注意的是，尽管某些药理学手段（如谷氨酸受体激动剂）在正常脑组织中能够诱导SD，但在脑片实验中，这些激动剂往往导致的是扩散性去极化，而非有序的SD。因此，诱导SD时需要谨慎选择实验条件，以确保其在体外和体内的可重复性与可靠性。

SD在神经系统疾病中的作用不仅限于其本身的表现，还可能与疾病的其他特征密切相关。例如，在偏头痛患者中，SD被认为可能是“偏头痛先兆”的细胞学基础，而某些遗传性疾病，如家族性偏瘫性偏头痛（FHM）类型2，由于钠钾ATP酶（Na?/K? ATPase）的α2亚基突变，可能导致能量耗竭，从而引发神经元去极化。这些发现进一步支持了SD在神经系统疾病中的重要性，并提示其可能在某些病理状态下起到关键作用。

在癫痫研究中，SD与癫痫发作之间的关系尤为复杂。一方面，SD可能通过降低神经元的兴奋阈值，促进癫痫样放电的发生；另一方面，SD可能通过其去极化效应，短暂抑制癫痫活动，从而起到一定的抗癫痫作用。这种矛盾的现象表明，SD在癫痫发生过程中可能扮演着双重角色。例如，在体外实验中，SD的出现可能与癫痫样放电的起始时间相关，并且在某些情况下，SD的持续时间远长于癫痫发作本身，其电位变化幅度也更为显著。此外，SD的传播速度通常较慢，这与癫痫样放电的快速传播形成对比。

值得注意的是，SD对癫痫样放电的影响并非单一，而是依赖于多种因素。例如，在某些实验中，SD的出现会减少癫痫样放电的频率，甚至使其暂时停止；而在另一些研究中，SD反而会延长癫痫样放电的持续时间，甚至促进其向更广泛的脑区扩散。这种不一致性表明，SD在癫痫活动中的作用可能受到细胞内外离子浓度变化、神经元和胶质细胞的反应机制以及实验条件的显著影响。因此，未来的研究需要进一步明确SD在癫痫发生中的具体作用，特别是在不同类型的癫痫模型中，SD是否具有相同的机制或不同的表现。

SD的电生理特征在不同脑区和实验条件下表现出一定的共性，但也存在差异。在海马体的体外实验中，SD通常从CA3区域向CA1区域传播，其传播速度显著慢于癫痫样放电。同时，SD引起的细胞外钾离子浓度升高可达105 mmol·L?1，远高于正常水平，而细胞外钙离子浓度则降至接近零。这些离子浓度的变化可能通过不同的机制实现，如钾离子的外流与钠离子、钙离子的内流，以及细胞肿胀导致的细胞外空间缩小。这些过程可能形成一种正反馈机制，使得SD的效应更加显著。

此外，SD的出现还与神经元的兴奋性变化密切相关。例如，在体外实验中，当使用GABA?受体拮抗剂（如bicuculline methiodide）处理海马体或皮层脑片时，SD的出现可能被促进，而当使用NMDA受体拮抗剂时，SD则可能被抑制。这表明，SD的生成可能涉及多种神经递质受体的相互作用，而不仅仅是单一的离子通道或神经递质的释放。例如，某些研究发现，GABA?受体的激活可能通过氯离子共转运体（如KCC2）的调控，间接影响细胞外钾离子浓度，从而参与SD的形成。这种机制可能解释了为什么在某些实验条件下，SD的出现与癫痫样放电之间存在复杂的关系。

在研究SD对癫痫样活动的影响时，还需要考虑其对神经元膜电位和输入电阻的影响。例如，在SD发生过程中，神经元的膜电位可能从正常的-68 mV上升至接近0 mV，这表明神经元处于高度去极化的状态。同时，输入电阻的降低可能与细胞膜电位的变化相关，从而影响神经元对刺激的反应能力。这些变化可能在SD发生后持续数秒至数十秒，随后神经元活动逐渐恢复至正常水平。这种短暂的抑制效应可能对癫痫的控制具有重要意义，但也可能在某些情况下导致癫痫样活动的持续或扩散。

SD在癫痫中的作用不仅限于其对神经元活动的直接影响，还可能涉及更广泛的神经网络变化。例如，在某些研究中，SD的传播至脑干区域可能导致与心血管和呼吸调控相关的功能障碍，从而增加突然癫痫死亡（SUDEP）的风险。这一发现提示我们，SD可能在某些情况下成为癫痫致死的关键因素。然而，这一观点仍需进一步验证，特别是在不同类型的癫痫模型中，SD是否总是与SUDEP相关，或者其作用是否受到其他因素的影响。

为了更全面地理解SD在癫痫中的作用，未来的研究需要结合多种实验方法，包括电生理记录、药理学干预以及分子生物学手段。例如，通过比较不同脑区（如海马体、皮层）中SD的电生理特征，可以进一步揭示其在癫痫发生中的具体机制。此外，还需要探讨SD在不同病理状态下的表现，如脑缺血、低血糖或创伤性脑损伤等，以评估其在多种神经系统疾病中的普遍性。

总之，SD在神经系统疾病中的作用是一个复杂且多面的课题。它不仅与癫痫的发生和终止密切相关，还可能与其他疾病（如偏头痛、脑外伤）的病理过程相互作用。通过深入研究SD的电生理和药理学特征，我们可以更好地理解其在神经系统疾病中的潜在作用，并为相关疾病的治疗提供新的思路。然而，目前的研究仍存在诸多未解之谜，例如SD在不同脑区中的传播模式、其对神经元和胶质细胞的长期影响，以及其在癫痫发作中的具体调控机制。因此，未来的研究需要在这些方面取得更多突破，以推动对SD及其在神经系统疾病中作用的全面认识。