综述：肠道-免疫-脑轴与COVID-19在特发性帕金森病表现中的复合作用

《Discover Immunity》：The compounding roles of gut-immune-brain axis and COVID19 in manifestation of idiopathic Parkinson’s disease

本综述挑战了帕金森病（PD）的传统神经中心论观点，提出其是一种由肠道菌群失调（Dysbiosis）、免疫过度激活（如TLR4/NF-κB通路）及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴紊乱等多系统因素驱动的疾病。文章深刻剖析了肠道通透性增加（"Leaky Gut"）如何引发全身性炎症，进而导致α-突触核蛋白（α-syn）错误折叠、血脑屏障（BBB）破坏及多巴胺能神经元变性。尤为重要的是，综述揭示了新冠病毒（SARS-CoV-2）感染可通过相似的机制（如ACE2受体干扰、细胞因子风暴及微胶质细胞活化）加剧或触发帕金森样病理，为理解后疫情时代神经退行性疾病的潜在激增提供了关键视角。

　　

引言

长期以来，特发性帕金森病（iPD）被认为是一种仅局限于大脑的黑质多巴胺能神经元退行性病变。然而，越来越多的证据表明，iPD实际上是一种全身性疾病，其发病机制涉及肠道、免疫系统和大脑之间复杂的相互作用。非运动症状，如胃肠功能障碍、情绪障碍和睡眠异常，常常在运动症状出现前数年就已存在，这提示外周系统很早就参与了疾病过程。这一观察催生了帕金森病的"身体优先"假说，该假说认为α-突触核蛋白（α-syn）病理可能始于肠道神经系统或嗅球，并通过迷走神经向中枢传播。在这一系统性框架中，肠道-免疫-脑轴作为双向通讯网络，调节着神经免疫稳态。肠道微生物群的改变、肠道通透性增加以及异常的免疫激活都被认为与PD的发病机制有关。

外周通路与神经退行性变：多系统轴视角下的PD

古希腊医学家希波克拉底曾言"万病始于肠"，现代研究正不断证实这一观点。健康的肠道内栖息着数以万亿计的微生物，它们与宿主和谐共生。当受到某些压力因素影响时，这种稳态被打破，导致肠道菌群失调。其特征通常是有益的短链脂肪酸（SCFA）产生菌（如普雷沃氏菌属、粪杆菌属）减少，而促炎微生物增加。这种失调会损害肠道屏障完整性，形成"肠漏"，从而促进慢性低度炎症和肠道神经系统（ENS）内α-syn的错误折叠。错误折叠的α-syn随后可能通过迷走神经传播到大脑。

PD的"多重打击"模型指出，即使没有遗传易感性，肠道菌群失调、环境毒素暴露、不良饮食模式、慢性压力和久坐生活方式等多种因素的累积效应也会导致神经变性。胃肠道症状（如便秘）和微生物群改变在运动症状出现前多年就已存在，进一步支持了帕金森病可能始于肠道并通过相互关联的神经和免疫通路进行性发展的假说。

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  肠道-免疫-脑轴：组成与交互
  肠道微生物组是一个由细菌、古菌、真菌、原生生物及其相关病毒组成的多样化生态系统。宿主免疫系统通过 Toll 样受体（TLR）等模式识别受体持续监测并与这些微生物相互作用。大脑则通过自主神经系统（ANS）（主要是迷走神经）和ENS与肠道进行通讯。ENS不仅对免疫信号作出反应，还能主动影响免疫反应。研究表明，肠道微生物群在ENS的发育和功能中扮演着关键角色，微生物信号可以调节其成熟、神经活动和肠道相关免疫反应。
  在iPD中，肠道微生物群的改变日益被认为是其病理生理学的核心部分。研究发现，iPD患者肠道中促炎细菌属（如埃希氏菌-志贺氏菌属、阿克曼菌属）丰度增加，而具有抗炎和屏障保护作用的细菌属（如粪杆菌属、罗氏菌属、布劳特氏菌属）丰度降低。这种转变导致短链脂肪酸（如丁酸盐）减少，而脂多糖（LPS）等促炎物质增加，进而激活TLR2/TLR4信号通路，驱动核因子κB（NF-κB）活化，产生白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，加剧肠道和全身炎症。
  肠道屏障功能的破坏（通过连蛋白和闭锁蛋白水平降低等指标体现）允许细菌产物（如LPS）和炎症因子进入体循环。这种全身性炎症环境会损害血脑屏障（BBB）的完整性，使得炎症因子和错误折叠的α-syn得以侵入中枢神经系统（CNS）。在脑内，先天免疫激活（通过TLRs和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体）进一步推动小胶质细胞活化、氧化应激（OS）、线粒体功能障碍和caspase-1介导的IL-1β/IL-18释放，从而驱动α-syn聚集（路易体病理）和多巴胺能神经元丢失。
  此外，短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢物虽然小胶质细胞不表达其经典受体FFAR2，但能通过组蛋白去乙酰化酶等靶点影响小胶质细胞功能。重要的是，错误折叠和聚集的α-syn可以直接激活小胶质细胞，触发促炎细胞因子的释放，而这些炎性环境又反过来促进α-syn的进一步聚集，形成一个自我延续的恶性循环，放大神经炎症和疾病进展。
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  HPA轴与慢性应激反应
  下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是中枢应激反应系统。在应激状态下，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），进而促使肾上腺皮质产生糖皮质激素（在人类主要是皮质醇）。急性的HPA轴激活有助于适应性反应，但慢性激活则变得适应不良，导致海马和前额叶皮层等与记忆、认知和情绪调节相关脑区的神经元萎缩。长期糖皮质激素暴露会破坏神经发生，增加氧化应激，并增强神经炎症，从而促进帕金森病等神经退行性疾病。研究发现iPD患者血浆皮质醇水平持续高于年龄匹配的对照组，并与冲动行为相关。这种慢性的皮质醇过度暴露会加剧黑质多巴胺能神经元的丢失，恶化神经炎症，并损害神经可塑性。在PD动物模型（如MPTP、6-OHDA）中，也观察到HPA轴激活先于多巴胺能变性，暗示应激和皮质醇信号可能不仅是后果，而且是PD病理的主动贡献者。此外，PD中常见的肠-脑轴功能障碍可能通过改变的微生物衍生信号和迷走神经活动影响HPA轴的调节。

COVID-19对肠道-免疫-脑轴的系统性破坏

SARS-CoV-2主要通过呼吸道传播，但越来越多的证据表明肠道也是其潜在的存在和复制场所。在COVID-19患者的粪便和肠道黏膜活检组织中检测到了SARS-CoV-2的RNA和蛋白，有些甚至在急性感染期后可持续存在数月。病毒通过血管紧张素转换酶2（ACE2）受体和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）等进入肠道上皮细胞。ACE2信号被病毒劫持后，会削弱氨基酸转运蛋白B⁰AT1的活性，影响色氨酸（TRP）的吸收。色氨酸耗竭会下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，并减少吲哚-3-乙醛等代谢物的产生，进而影响白介素-22（IL-22）这种对维持肠道屏障完整性至关重要的细胞因子的产生，导致肠道通透性增加。

对COVID-19患者肠道菌群的分析显示，其α多样性降低。在急性期，促炎菌属（如链球菌属、肠球菌属）增加，而有益菌属，特别是许多短链脂肪酸（SCFA）产生菌（如粪杆菌属、罗斯氏菌属、毛螺菌属）减少。SCFAs（如丁酸盐）具有抗炎作用并能加强肠道紧密连接蛋白（如闭锁蛋白）的表达，其减少会损害肠道屏障。恢复期菌群变化趋势有所调整，但某些有益菌的减少趋势可能持续。

持续的免疫应答是SARS-CoV-2感染的特征。病毒进入肠道后，被Toll样受体（TLR1, TLR4, TLR6）识别，触发先天免疫反应。长期的TLR激活和ACE2信号障碍导致细胞因子和趋化因子释放，造成局部和全身性炎症。在严重COVID-19患者中观察到IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-17等促炎细胞因子水平显著升高，即"细胞因子风暴"。

病毒成分或炎症因子可能通过"渗漏"的肠道进入循环系统，并利用外泌体作为"载体"穿越血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统。研究显示，SARS-CoV-2可以感染人脑微血管内皮细胞（hBMVECs），并导致紧密连接（TJ）蛋白表达降低，破坏血脑屏障。在脑内，SARS-CoV-2的S蛋白S1亚基可与小胶质细胞结合并激活它们，引发神经炎症。此外，病毒的开放阅读框-8（ORF-8）可激活转录因子6（ATF6）和肌醇需求酶1（IRE1），破坏内质网（ER）稳态，引发未折叠蛋白反应（UPR）和内质网应激，导致活性氧（ROS）增加和氧化应激，最终通过NF-κB和CHOP等通路促进细胞凋亡和神经元萎缩。

SARS-CoV-2感染同样影响HPA轴。急性感染期，肠道菌群失调和全身性炎症可能导致HPA轴短暂过度激活，引起高皮质醇血症。然而，在长期COVID（Long COVID）患者中，却观察到HPA轴功能紊乱，表现为皮质醇水平降低且ACTH无代偿性升高，提示存在中枢性（下丘脑和垂体）抑制。这可能与慢性细胞因子抑制、病毒直接侵犯或治疗中使用的糖皮质激素（如地塞米松）的后续影响有关。尽管皮质醇水平低，但糖皮质激素受体（GR）信号并未相应减弱，表明抗炎反馈反应受损，这可能与持续的"肠漏"和炎症有关。HPA轴失调与长期COVID患者常见的情绪障碍、认知障碍（"脑雾"）和记忆问题密切相关。

COVID-19作为帕金森病的催化剂

临床观察发现，帕金森病（PD）患者感染COVID-19后，运动症状（如运动迟缓、肌强直）和非运动症状（如疲劳、认知障碍、焦虑抑郁、便秘等）可能加重。更引人注目的是，一些病例报告记录了在先前健康的个体中，COVID-19感染后短期内出现了帕金森综合征的表现，包括静止性震颤、运动迟缓和DAT-SPECT成像显示的多巴胺能神经元功能缺损。一项荟萃分析估计，约0.46%的COVID-19幸存者在感染后六个月内出现帕金森样特征。这表明SARS-CoV-2可能作为一种环境触发因素，在易感宿主中加速或揭露潜在的神经退行性过程。

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  COVID-19后与PD患者肠道微生物群的相似性
  通过比较iPD和长期COVID（PASC）患者的肠道菌群研究发现，两者存在显著的相似性。例如，在两种疾病状态下，一些促炎或机会性细菌属（如肠球菌属、艰难梭菌属、变形菌属）的丰度均有所增加；而一些具有抗炎和产生短链脂肪酸（SCFA）能力的细菌属（如毛螺菌属、布劳特氏菌属、粪杆菌属、瘤胃球菌属）的丰度则均见减少。这种相似的菌群失调模式，即厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比率的总体下降，意味着肠道环境向促炎和生态失调状态转变，这可能为α-syn病理的形成创造了条件。
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  共享的免疫特征与微胶质细胞启动
  COVID-19（尤其是长期COVID）和PD都涉及中枢神经系统的免疫激活。在PD中，小胶质细胞的慢性活化是其标志性特征，它们释放促炎因子和活性氧，导致神经元损伤和α-syn聚集。令人惊讶的是，在COVID-19患者的脑部病理研究和脑脊液分析中，也发现了类似的细胞因子特征（如IL-1β, IL-6, TNF-α升高）和广泛的小胶质细胞活化/增生（小胶质细胞增生）。这种神经炎症环境即使在没有病毒直接感染神经元的情况下也可能通过全身炎症因子实现。这种共享的神经炎症环境，以及病毒感染（如1918年流感大流行后帕金森综合征增加的历史提示）作为PD潜在触发因素的观点，支持了SARS-CoV-2可能通过诱导持续性炎症状态、增加氧化应激或放大已有的α-syn病理，从而加速神经退行性进程的假说。
  小胶质细胞在两种疾病中都可能处于"启动"状态。在PD中，启动的小胶质细胞对后续刺激反应更强烈，加剧α-syn的错误折叠和传播。SARS-CoV-2感染（特别是其刺突蛋白和系统性细胞因子）也被证明可以启动小胶质细胞。一旦被启动，小胶质细胞就能促进神经元功能障碍，并放大α-syn聚集，尤其是在具有潜在突触核蛋白病或年龄相关免疫脆弱性的个体中。此外，α-syn本身作为一种损伤相关分子模式（DAMP），能 perpetuating 小胶质细胞的活化，形成一个炎症和蛋白质病变的自我强化循环。这个循环在COVID-19后的炎症环境中可能被加速。

未来方向与治疗意义

基于COVID-19与PD在机制上的重叠，需要对COVID-19康复者，特别是那些出现长期COVID症状（如疲劳、嗅觉丧失、认知障碍、胃肠问题等，这些与PD前驱症状重叠）的人群进行长期的神经学监测。监测应包括运动功能评估（如MDS-UPDRS量表）、非运动症状筛查以及神经影像学（如DAT-SPECT）和生物标志物检测。潜在的生物标志物包括神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）以及小胶质细胞活化标志物（如YKL-40、可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）），这些标志物有助于识别早期神经炎症和神经轴索损伤。

在治疗干预方面，针对共享的神经炎症通路可能具有潜力。例如，探索非甾体抗炎药（NSAIDs）、微胶质细胞抑制剂（如集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂）或TNF-α拮抗剂等在减缓神经退行进程中的作用。非药物干预，如规律的体育锻炼和健康的饮食模式（如地中海饮食），也被证明具有抗炎和神经保护作用，可能对PD患者和长期COVID患者均有益处。

然而，目前仍存在许多研究空白。例如，SARS-CoV-2与PD发病之间的因果关系尚未明确；缺乏区分COVID-19后神经炎症与PD前驱期的标准化生物标志物；病毒诱导的神经免疫改变的持续时间和可逆性不清；遗传易感性如何与病毒感染后免疫应答相互作用影响PD风险知之甚少。这些都需要更大规模、更长期的纵向研究以及受控的临床前和临床机制研究来阐明。

结论

对特发性帕金森病（iPD）的认识正从传统的大脑中心论转向一个认可肠道-免疫-脑轴在疾病起始和进展中起关键作用的系统生物学框架。COVID-19大流行为这一系统性视角增添了一个新的维度。SARS-CoV-2对肠道微生物生态、全身及神经炎症、神经内分泌信号和血脑屏障的破坏，与已知的PD病理生理学存在大量重叠。多队列微生物组研究的综合比较显示，COVID-19后个体与PD患者的肠道微生物特征存在显著相似性，支持了COVID-19可能对iPD的系统性环节产生复合影响的观点。越来越多的证据表明COVID-19与帕金森综合征的发生存在潜在关联。这些观察结果暗示，COVID-19可能作为一种环境触发因素，在易患神经退行性变的个体中加速PD的发生。能否在中枢神经系统衰退之前，针对外周功能障碍和病毒干预进行干预，从而改变我们预防或延迟像帕金森病这样威胁生命且不可逆转的疾病的方式？这一视角迫使我们将目光超越中枢神经系统，重新思考神经退行性变真正始于何处以及如何开始。这已成为神经退行性变研究的前沿领域，有待更深入的探索。