探索经颅直流电刺激结合有氧运动对脑卒中后认知功能障碍患者工作记忆改善的机制：一项事件相关电位研究

《Brain Research Bulletin》：Exploring the mechanism of transcranial direct current stimulation combined with aerobic exercise in improving working memory of post-stroke patients with cognitive dysfunction: An event-related potentials study

中国卒中后认知障碍患者联合经颅直流电刺激与有氧运动的神经电生理机制研究。采用随机对照试验，将60例患者分为联合干预组（tDCS+AE）、单独tDCS组和AE组，干预4周后评估1-back任务表现及ERP（N200、P300）变化。结果显示联合干预组N200振幅在Fz、Cz点较其他组显著增大，P300振幅在Cz、Pz点较单独干预更优，但任务准确性无显著差异。提示联合干预通过增强前额叶-顶叶网络功能促进工作记忆神经可塑性，但需更大样本验证长期效应。

　　研究团队由周宇吉、楼林林、周向军、周慧敏、韩燕和姬莹莹组成，他们来自江南大学附属心理健康中心和无锡市中心康复医院。本研究探讨了将经颅直流电刺激（tDCS）与有氧运动（AE）结合是否能改善中风后认知障碍（PSCI）患者的执行功能中的工作记忆，同时通过事件相关电位（ERPs）分析了其潜在的神经生理机制。研究结果显示，虽然tDCS与AE联合干预并未显著提高1-back任务的准确性，但对N200和P300成分的幅度产生了显著影响，这表明这种联合干预可能在早期冲突监测和序列不匹配识别方面具有一定的益处，支持其作为PSCI患者多模态康复策略的潜力。

中风后认知障碍（PSCI）是中风患者常见的后遗症之一，通常涉及工作记忆功能的损伤。目前，PSCI的治疗策略主要包括药物治疗和非药物干预。尽管药物如胆碱能药物和谷氨酸受体拮抗剂已被广泛测试，但其疗效存在显著差异，表明治疗反应具有较大的异质性和不确定性。此外，这些药物在轻度至中度PSCI患者中通常只能带来轻微且短暂的认知功能改善，而在严重认知障碍的患者中效果有限，甚至可能引起严重的副作用。因此，非药物干预方法，如经颅直流电刺激（tDCS）和有氧运动（AE），作为认知康复的新途径，显示出希望。然而，目前的证据尚不足以将其推荐为临床标准，大多数方法仍被归类为C级证据，需要进一步的验证和优化。

tDCS作为一种非侵入性的中枢神经调控技术，通过向特定的大脑皮层区域施加恒定的低强度直流电（通常为1.0–2.0 mA），来调节目标区域的神经元兴奋性。阳极tDCS可以增强神经元兴奋性，而阴极tDCS则会降低兴奋性。这种特性使tDCS在神经科学研究和临床实践中具有独特的优势。此外，tDCS设备便于携带且操作简单，使得治疗可以在多种环境下进行，提高了干预的灵活性和可及性。同时，tDCS可以与其他疗法结合，不仅利用每种方法的优势，还可能通过协同效应提高整体治疗效果。

有氧运动（AE）则被广泛研究发现能够改善认知功能，特别是整体认知能力。适度强度的AE不仅能够有效降低认知衰退的风险，还能够减少轻度认知障碍和阿尔茨海默病的发生率，同时显著提高受影响个体的认知和运动能力。此外，AE可以增加前额叶皮层的脑血流量和氧合，从而支持认知功能并显著改善工作记忆、注意力和处理速度。动物研究也表明，长期的AE干预可以促进海马体齿状回颗粒细胞的增殖和存活，从而显著增强学习和记忆能力。AE还能够减轻长期突触增强（LTP）受损相关的认知缺陷，并调节突触数量和突触膜流动性，从而对大脑结构产生有益影响，减缓或逆转脑萎缩。

在神经生理学研究中，ERPs已被用于进一步阐明AE对认知功能的影响。例如，Kao等人的研究显示，健康年轻人在进行一次20分钟的AE后，2-back工作记忆任务中的P300幅度显著增加。Wang等人的研究则发现，老年人经过12个月的太极干预后，2-back任务的反应时间和准确性显著提高，并伴随着右DLPFC的激活和P300幅度的显著增加。另一项研究发现，经过六个月的太极或团体舞蹈干预后，两个干预组在N-back任务中的准确性均高于对照组，且在Fz、Cz和Pz电极上N200幅度显著降低，而太极组的P300幅度降低，舞蹈组的P300幅度增加。这些结果表明，AE可能有助于调节呈现刺激与记忆表征之间的不匹配，以及认知资源的分配。

研究团队的初步研究也表明，结合tDCS和AE的干预可以显著提高健康年轻人的执行功能，这为后续研究提供了基础。因此，他们假设，结合tDCS和AE的干预可能会在PSCI患者的工作记忆方面产生更大的ERP调节效果，并在工作记忆表现上取得更显著的改善。

本研究旨在评估结合tDCS和AE对PSCI患者工作记忆的影响，并探索其潜在的神经生理机制。通过分析这种中枢-外周康复方法，研究团队希望为中风后认知障碍患者提供有效的记忆功能恢复策略。最终，他们期望这种干预能更高效地提高患者的工作记忆和整体认知功能，从而帮助他们更好地融入家庭生活和社会。

在研究方法方面，研究对象是从2023年1月至2024年7月在江南大学附属心理健康中心和无锡市中心康复医院住院的PSCI患者，共计74人。研究采用随机对照试验设计，将患者分为三个组：tDCS组、AE组和联合组。所有干预均在相同的治疗室进行，由同一名资深康复治疗师操作，以减少实验干扰。研究包括基线和干预后4周的评估，包括行为测试、相关神经营养因子和神经递质的测量，以及ERP数据的采集。

在研究设计中，所有干预均使用相同的设备进行，以确保一致性。tDCS和AE的干预均由同一名治疗师执行，以减少操作变量。在实验过程中，患者被要求穿着舒适的衣物和鞋子，并在每次干预后完成一份关于tDCS相关副作用的问卷，包括皮肤发红、轻微头痛、刺痛、瘙痒、灼烧感、嗜睡、做梦、疲劳和注意力难以集中等。如果出现严重的不良反应，研究将被终止。

在研究设计中，研究团队采用了分层随机化方法，将男性和女性患者分别随机分配到三个组。在研究过程中，由于患者的临床状况和其他因素的变化，最终完成ERP数据采集的患者数量为：联合组20人（9男11女），tDCS组20人（10男10女），AE组20人（10男10女）。所有患者均接受了标准化的康复治疗，包括抗血小板治疗、改善脑循环、神经营养支持、血脂调节和斑块稳定。此外，患者还接受了基于其特定功能障碍的常规康复治疗，包括物理治疗、职业治疗和认知训练。物理治疗包括适当的肢体位置、肌力训练、关节活动度训练、拉伸、身体控制、平衡、转移、站立和步态训练。职业治疗包括滚轮、插板和摩擦板等活动。认知训练包括记忆、注意力、定向、视觉感知、空间感知、推理和执行功能训练。所有康复治疗均在每天的治疗室中进行，每周五天（周一至周五），持续四周。

在治疗过程中，研究团队特别关注了患者的安全和舒适度。tDCS的电极放置在左DLPFC（F3）和右额部（ supraorbital area），并根据患者的舒适度进行了调整。电流强度设定为2.0 mA，持续时间为30分钟，包括30秒的逐渐增强和逐渐减弱。AE则在静止状态下进行，使用固定座椅的健身车（型号THERA-VIVAL），并根据患者的最大心率（HRmax = 220 – 年龄）进行个体化强度设定，适度强度定义为60–70%的最大心率。健身车的阻力调整以保持患者的心率在目标范围内。每次训练包括三个阶段：热身（5分钟，心率维持在55–60%的HRmax）、训练（30分钟，心率维持在60–70%的HRmax）和放松（5分钟，心率低于65%的HRmax）。房间温度维持在24–26°C，患者被指导保持上半身稳定，并通过心率监测仪（型号DB18，Philips）持续监测心率。

ERP数据采集使用了Brain Vision Recorder事件相关电位仪器，通过64通道电极帽（Easy Cap）记录脑电图（EEG），以及水平眼动图（HEOG）和垂直眼动图（VEOG）。HEOG电极放置在左右眼的外角，VEOG电极放置在左右眼眶的下部中央位置。参考电极位于左和右乳突。采样率为500 Hz，带通滤波器的频率范围为DC 0.05–100 Hz。所有电极的皮肤电阻均小于5 kΩ。实验程序通过E-prime 3.0软件运行，该软件在操作期间自动标记事件在相应的EEG记录上。

在ERP数据处理方面，研究团队采用了标准化的预处理步骤，包括设置数据路径、选择电极点、重新参考、滤波、使用ICA去除眼动，去除伪迹、分段、堆叠平均、基线校正、峰值检测和数据输出。滤波范围为0.1 Hz至30 Hz。ERP数据从刺激呈现前200 ms到刺激后1000 ms进行分段。刺激前200 ms的平均EEG波形作为基线。眼动和其他伪迹被彻底排除，波幅超过±75 μV的波形被去除。数据随后被平均和叠加，以获得相应的事件相关电位波形。

在统计分析方面，研究团队采用了重复测量方差分析（RM-ANOVA）和Bonferroni校正方法进行统计分析（p < 0.05）。对于ERP成分的分析，特别是1-back任务中的N200（150–280 ms）和P300（280–500 ms）成分，研究团队测量了预训练和后训练的平均幅度和峰值延迟变化。分析的因变量包括三个训练条件（tDCS+AE vs. tDCS vs. AE）和两个任务条件（hit/ correct rejection），以控制基线的平均幅度和峰值延迟水平。

研究结果显示，联合组在N200幅度的改变上显著大于AE组，特别是在Fz和Cz电极上。此外，联合组在P300幅度的改变上也显示出混合模式，与tDCS和AE组在Fz、Cz和Pz电极上表现出显著差异。这些结果表明，联合干预可能在早期冲突监测和序列不匹配识别方面对工作记忆产生积极影响，支持其作为PSCI患者多模态康复策略的潜力。

然而，研究团队也指出了本研究的一些局限性。首先，研究样本量相对较小，且未包括空白对照组（即无tDCS或AE的组别），这可能影响结果的普遍性。其次，研究仅记录了患者干预后的即时行为表现和ERP数据，缺乏长期随访，因此不清楚神经生理变化是否持续或仅代表短期的神经可塑性反应。此外，研究仅采用了一种特定的tDCS协议和AE方案，未来研究应进一步探索不同的治疗顺序、刺激参数（如强度和持续时间）和运动方案（如强度、持续时间和类型）对干预结果的影响，并进行长期随访以评估最优的tDCS和AE组合。

综上所述，本研究发现，联合应用tDCS和AE在PSCI患者中对工作记忆功能产生了神经电生理机制上的改善，相较于单独使用tDCS或AE。具体而言，这种联合干预在1-back任务中影响了N200和P300成分的幅度，表明其可能在早期冲突监测和序列不匹配识别方面具有一定的益处。然而，在PSCI患者的工作记忆增强方面，这种联合干预仍处于初步研究和探索阶段，需要进一步的多中心随机对照试验来验证其疗效和安全性。未来研究应扩大样本量，实施多中心随机对照试验，以更全面地验证联合干预在PSCI患者工作记忆和更广泛认知功能中的疗效和安全性。此外，基于不同病变部位的亚组分析可能有助于进一步探索联合干预对不同PSCI患者的潜在影响，从而推动个性化康复策略的发展。