综述：经颅磁刺激后强迫症的电生理学研究：一项系统评价

《Behavioural Brain Research》：Electrophysiology of obsessive-compulsive disorder after transcranial magnetic stimulation: A Systematic Review

本综述系统分析高频率TMS治疗强迫症前后的EEG变化，发现delta、theta、alpha波段功率增加及beta波段功率降低与症状改善相关，为个性化治疗提供生物标志物依据。

　　强迫症（OCD）是一种常见的、严重的、慢性精神健康障碍，其特征是反复出现的强迫观念（持续的思维、图像或冲动）和/或强迫行为。这种疾病不仅显著影响患者的生活质量和社交功能，还可能影响学习和工作能力。据统计，OCD在一般人群中的终生患病率在2%至3%之间，而在我国人群中，患病率约为2.4%，且OCD在青少年和早期成年阶段更为常见。其特点是早期发病和慢性病程，因此被列为全球十大致残原因之一。目前，国际上治疗OCD的主要指南推荐使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）和/或认知行为疗法（CBT），特别是暴露与反应预防（ERP）作为一线治疗方案。然而，由于治疗抵抗和依从性等因素，这些治疗方案的疗效有限，仅有约50%的患者能够获得显著改善。对于未能改善的患者，可能会发展为治疗抵抗性OCD，这类患者继续给精神科临床医生带来挑战。近年来，越来越多的研究证据支持神经刺激技术在治疗OCD中的安全性和有效性，为未能对传统一线治疗产生反应的患者提供了辅助或替代治疗的希望。目前用于治疗OCD的主要神经刺激方法包括经颅磁刺激（TMS）、经颅电刺激和深部脑刺激。相比其他两种方法，TMS具有非接触和非侵入的优势，主要分为重复经颅磁刺激（rTMS）和深部经颅磁刺激（dTMS）。作为一种神经调控技术，rTMS通过放置在头皮上的线圈产生的磁场调节皮层兴奋性。TMS可以改变特定脑区的神经活动，塑造网络层面的可塑性，并调节运动和非运动区域的皮层兴奋性。低频TMS（约1 Hz）通常被认为具有抑制作用，而高频TMS（超过5 Hz）则通常与兴奋性结果相关。作为rTMS的延伸，dTMS利用一种独特的H线圈，能够刺激大脑更深层和更广泛的区域。尽管高频TMS协议在治疗OCD中显示出前景，但其临床效果在不同靶点和中心之间存在异质性，强调了理解TMS如何在电生理层面上改变脑活动的重要性。脑电图（EEG）可以以毫秒级的时间分辨率表征皮层兴奋性、振荡动态和皮层-纹状体-丘脑-皮层（CSTC）回路中的网络连接性。首先，它可以在刺激过程中和之后验证靶点激活情况，并描绘回路层面的干预效果。其次，基线电生理标志物可以用于分层可能的应答者，并在治疗前提供预后评估。第三，EEG有助于优化治疗方案，通过指导靶点选择、频率和强度设置以及状态依赖的时间安排。因此，整合EEG指标对于推动OCD神经调控从经验驱动的标准方案向基于生物标志物的个体化干预发展至关重要。

自1997年起，已有研究探讨使用TMS治疗OCD的可行性。一项研究发现，对右侧前额叶区域进行单次TMS刺激可以减少OCD患者的强迫冲动。2007年，Sachdev等人将治疗抵抗性OCD患者随机分配到主动rTMS组或假刺激组，每日对左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）进行20次刺激。结果显示，在20次刺激后，总Yale-Brown强迫症量表（Y-BOCS）评分显著降低，但控制抑郁因素后未见显著差异。这表明，两周的左侧DLPFC主动rTMS对治疗抵抗性OCD效果有限。2013年，Mantovani等人将18名OCD患者随机分配到rTMS组或假刺激组，连续刺激补充运动区（SMA）四周。主动rTMS增加了右侧半球的静息运动阈值（RMT），这一变化与Y-BOCS-SR评分的改善相关。基线RMT半球不对称性（指左右半球RMT的差异，作为皮层脊髓兴奋性的代理指标；更大的不对称性可能提示与OCD相关的半球特异性皮层功能障碍）以及其在主动rTMS后的正常化与Y-BOCS-SR和临床总体印象-严重程度（CGI-S）评分的改善相关。此外，主动rTMS还增加了右侧半球的短间隔皮层内抑制（SICI）。在第四周，更大的SICI与更高的Y-BOCS-SR和CGI-S评分呈正相关，同时与基线RMT半球不对称性的正常化呈负相关。这种由治疗引起的皮层兴奋性变化与SMA rTMS对OCD患者异常运动回路的抑制作用一致。神经生理学指标与治疗结果之间的相关性支持了SMA在调节OCD症状中的作用。2014年，Ma等人使用基于α波EEG的TMS，对双侧DLPFC进行治疗，共进行了10次治疗（每周五次）。与假刺激组的21名患者相比，主动TMS组在治疗后总Y-BOCS评分和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分均显著降低，这些差异在治疗后一周的随访中依然存在。随着研究的深入，2019年，Carmi等人在11个中心纳入了99名OCD患者，随机分配到接受高频dTMS或假治疗组，治疗周期为六周，期间进行个性化症状诱发。结果显示，接受主动dTMS治疗的患者在Y-BOCS评分上的减少幅度显著大于假治疗组，分别为38.1%和11.1%。在治疗后一个月的随访中，两组之间的差异依然显著，分别为45.2%和17.8%。另一项双盲、假对照的随机试验在补充运动区（pre-SMA）进行连续theta爆发刺激（cTBS）六周（每次治疗70% RMT强度，5次/周），共600脉冲，结果显示主动组和假组在Y-BOCS结果上无显著差异。基于之前的发现，2021年，Dutta等人将33名OCD患者随机分配到连续Theta爆发刺激（cTBS）组或假刺激组，接受10次TBS治疗，每日两次，每周五天。在刺激眶额叶皮层后，Y-BOCS评分无显著改善，但焦虑症状和临床总体印象评分有所改善。同年，Ji等人将37名OCD患者随机分配到右侧pre-SMA组或假刺激组，接受每日30分钟的1 Hz rTMS治疗，连续14天。结果显示，主动刺激组的Y-BOCS评分改善幅度大于假刺激组。Ziblak等人将34名治疗抵抗性OCD患者随机分配到眶额叶皮层（OFC）组和假刺激组，接受两周的1 Hz rTMS治疗，结果发现Y-BOCS评分无显著改善，表明低频rTMS靶向OFC对治疗抵抗性OCD患者效果不佳。在门诊环境中，招募了16名治疗抵抗性OCD患者，接受每两天一次的1.5 Hz rTMS治疗，共16次，靶向SMA。治疗后，患者的Y-BOCS、HAMA和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分均显著降低。2024年，Ozer等人使用20 Hz的H线圈，对14名OCD患者的中前额叶皮层（mPFC）和前扣带回皮层（ACC）进行刺激，而15名患者接受假刺激。治疗后，与假刺激组相比，真实刺激组的总Y-BOCS评分和HAMA评分显著降低，表明使用20 Hz H线圈，每日两次，持续三周的刺激可能被视为治疗抵抗性OCD的辅助治疗。尽管TMS在治疗OCD方面取得了一定进展，但研究结果在刺激靶点（DLPFC、SMA、OFC、mPFC-ACC）、频率（高频、低频、theta爆发、深部TMS）和治疗方案设计上仍存在显著异质性。TMS在电生理机制上的作用尚未被系统阐明。目前仍不清楚哪些EEG特征（如功率谱、事件相关电位或功能性连接）在TMS后会发生变化，这些变化的方向和幅度如何，以及基线或早期的EEG变化是否可以预测治疗反应。

OCD主要涉及认知（强迫观念）和行为（强迫行为）抑制过程的失败。相应地，两个关键的神经回路被涉及：负责认知抑制障碍的眶额叶回路，以及负责行为抑制障碍的前额-纹状体回路。这些功能障碍导致OCD患者在记忆、注意力、计划和决策等认知功能上出现各种神经心理缺陷。与健康对照相比，OCD患者表现出半球间功能失衡，这可能与丘脑层面的过滤不足有关。恢复这种平衡可能与症状改善相关。此外，近期的研究比较了19名OCD患者与19名健康对照，发现OCD患者表现出更大的侧向准备电位（LRP）峰值和更明显的Gratton凹陷，且在反应过程中，运动区域的活动增强。此外，Perera等人发现OCD患者表现出前额不对称性、前额减慢以及一种称为错误相关负波（ERN）的ERP增强。这些发现支持了OCD患者存在前额回路功能障碍和过度活跃的性能监控的假设。与这些发现一致，与健康对照相比，OCD组在额颞叶和顶叶区域表现出更明显的δ波和θ波振荡功率。此外，OCD患者表现出不同的ERP分布。与以往文献中报道的OCD患者额中区域负电压的ERN和N200地形不同，我们检测到了正电压。此外，P300在额叶区域表现出更弱的负性。然而，由于改变的ERP与OCD症状严重程度之间缺乏关联，它们可能被视为OCD的潜在内表型。总之，这些发现共同强调了前额和运动区域功能障碍在OCD病理生理学中的重要作用，突出了该疾病的潜在生物标志物和治疗靶点。

本研究旨在系统回顾TMS治疗OCD前后的电生理变化，并探讨TMS在治疗OCD中的电生理机制，希望为该领域的研究人员提供全面的视角和见解。此外，本研究还将讨论TMS与EEG结合的未来发展方向，展示识别神经精神疾病生物标志物的潜力。本研究严格遵循系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南的建议，并已在国际前瞻性系统综述注册库（PROSPERO）中注册，注册号为CRD42023426752。

纳入本研究的共有六项研究，总计163名患者，其中142名为OCD患者，14名为抑郁症（MDD）患者，7名为精神分裂症（SCZ）患者。OCD样本量从5到50不等。在纳入的研究中，参与者均为符合DSM-IV或DSM-5诊断标准的成年OCD患者。Carmi等人（2018）和Akbarzadeh等人（2021）限制了纳入对象的年龄为18-65岁，而Arikan等人（2022）则限制了参与者的年龄为18-60岁。Naro等人（2019）的研究则对年龄范围进行了扩展，但具体细节未明确提及。这些研究在设计上存在一定的差异，包括刺激靶点、频率设置、治疗周期以及评估方法。部分研究采用双盲和假对照设计，以确保结果的可靠性。然而，其他研究由于缺乏假对照组或控制条件不足，其质量评估相对较低。这种研究设计的异质性可能影响结论的普遍适用性。此外，研究中所采用的EEG评估方法也存在差异，部分研究侧重于功率谱分析，而另一些研究则关注事件相关电位或功能性连接的变化。这些方法的多样性可能反映了当前研究在探索TMS与OCD之间的电生理关联时的不同侧重点。

在讨论TMS的疗效时，研究发现高频TMS在治疗OCD患者方面效果优于低频TMS，且效果可持续达三个月。这一过程中，δ波、θ波和α波的功率增加，而β波的功率减少。此外，一项有趣的发现是男性参与者更可能对治疗产生反应。这可能与性别相关的神经可塑性差异或激素水平变化有关。然而，这种性别差异的具体机制仍需进一步研究。此外，部分研究在分析EEG指标时，发现了某些功能性连接的变化，但这些变化在不同研究中表现出一定的不一致性，可能影响结论的统一性。这种不一致性可能源于不同研究中所采用的刺激靶点、频率设置或评估方法的差异。因此，未来的研究需要在标准化刺激方案和统一的EEG评估方法方面进行更多探索，以提高结果的可比性和可靠性。

在研究的局限性方面，首先，仅有两项研究被评定为高质量，采用了临床OCD样本和双盲假对照设计。其余四项研究因缺乏假对照组或控制条件不足，被评定为可接受质量。这表明当前的研究在方法学上存在一定的局限性，尤其是在控制变量和确保研究设计的严谨性方面。其次，关于TMS后脑功能性连接的变化仍存在争议，这可能影响研究结果的普遍适用性。第三，本综述所提供的信息虽然具有一定的参考价值，但无法全面覆盖所有相关研究，因此在应用这些结果时需谨慎。此外，由于不同研究在样本量、刺激频率、治疗周期和评估方法上存在差异，因此在比较研究结果时需考虑这些因素的影响。最后，尽管EEG在评估TMS疗效方面具有潜力，但其与OCD症状改善之间的具体关系仍需进一步研究，以明确哪些EEG特征可以作为有效的生物标志物。

本研究的伦理审批和参与同意声明表明，由于本研究基于已发表的文献，因此伦理声明不适用。然而，所有纳入的研究均需符合伦理审查标准，确保研究过程的合法性与患者权益的保护。此外，本研究的资助信息显示，该工作得到了中国国家自然科学基金（82230045）、临港实验室（LG202106-03-02）和上海市科技委员会（20DZ2253800）的资助。这些资金支持为研究提供了必要的资源和条件，确保了研究的顺利进行。在作者贡献声明中，Bin Xin Huang负责撰写、审阅和编辑，以及数据管理、可视化、验证、研究、正式分析和数据整理。Zhen Wang负责撰写、审阅和编辑，监督研究、资源管理、项目管理、方法学研究、资金获取和概念构建。Wei Li则负责撰写、审阅和编辑，以及方法学研究和正式分析。这些分工体现了研究团队在不同研究环节中的专业性和协作性。

在写作过程中使用了生成式人工智能和AI辅助技术的声明中，作者提到使用Grammarly检查拼写错误、语法问题和标点不准确。在使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑。作者对论文内容负全责，确保研究的科学性和严谨性。此外，关于潜在利益冲突的声明中，作者表示没有已知的财务利益或个人关系可能影响本研究结果。这种声明有助于提高研究的透明度和可信度。

综上所述，TMS作为一种非侵入性的神经调控技术，在治疗OCD方面展现出显著的潜力。然而，其临床效果在不同靶点和中心之间存在异质性，表明需要进一步研究以优化治疗方案。EEG作为评估TMS疗效的重要工具，能够提供关于脑活动变化的实时信息，并可能作为预测治疗反应的生物标志物。未来的研究需要在标准化刺激方案和统一的EEG评估方法方面进行更多探索，以提高研究结果的可比性和可靠性。此外，随着研究的深入，对TMS在不同脑区和频率下的作用机制进行更系统的分析，将有助于推动OCD治疗从经验驱动向基于生物标志物的个体化干预发展。这不仅能够提高治疗的精准性，还可能为OCD的诊断和治疗提供新的方向和策略。