长链不饱和游离脂肪酸通过肠神经系统中的硝基能神经节来调节肠道蠕动

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Long-chain unsaturated free fatty acids control gut motility via nitrergic ganglia of the enteric nervous system

硝基能肠神经元作为LUFFAs的直接化学感受器，通过FFAR1/4受体介导的钙依赖性一氧化氮释放抑制肠道运动，独立于机械或上皮信号，并解释志贺氏菌PIB引起的便秘机制。

　　

重要性

本研究确定尼古丁能性肠神经元是肠腔内长链不饱和游离脂肪酸（LUFFAs）的直接化学感受器，尤其是ω-3脂肪酸（EPA/DPA/DHA），这些脂肪酸通过一条独立于肠上皮信号传导或机械刺激的非经典途径抑制肠道运动。我们发现LUFFAs能够激活神经元上的FFAR1/4受体，从而触发钙依赖性的一氧化氮释放，进而导致平滑肌松弛和肠道传输延迟。这一不依赖于机械感应的调节机制重新定义了我们对肠腔内营养物质感知的理解，将尼古丁能性神经节视为将肠腔内脂质信号转化为肠道运动的一级化学转化器。我们的研究结果揭示了志贺菌（Shigella）PIB株诱发便秘的机制。

摘要

尽管肠腔扩张产生的机械张力是调节肠道运动的主要因素，但我们发现还存在一条平行的化学感应途径：来自饮食或肠道细菌的长链不饱和游离脂肪酸（LUFFAs）能够直接调节胃肠道的运动功能。通过体外和体内实验（针对人类和小鼠的肠道组织），我们发现LUFFAs，尤其是ω-3脂肪酸，能够以双键依赖的方式抑制肠道的自发收缩并延缓肠道传输。其机制在于：尼古丁能性肠系膜神经节上的游离脂肪酸受体1/4（FFAR1/4）被选择性激活后，会导致细胞内钙离子浓度升高和一氧化氮释放，从而引发平滑肌松弛，这一过程不依赖于上皮细胞的信号传导。在肠神经元中敲除ffar4基因或破坏尼古丁能性神经节的功能后，LUFFAs介导的肠道运动抑制作用会被消除，并且由病理水平升高的LUFFAs引起的结肠运动障碍也能得到改善。我们的研究结果表明，尼古丁能性神经节在将饮食或肠道细菌产生的脂质信号转化为肠道运动反应方面起着关键作用。