MDFIC2是一种压电通道调节器，能够缓解与神经性疼痛相关的机械性痛觉过敏症状

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：MDFIC2 is a PIEZO channel modulator that can alleviate mechanical allodynia associated with neuropathic pain

机械痛觉过敏的分子调控机制及治疗潜力研究。MDFIC2通过延缓PIEZO1/2通道失活动力学并提高激活阈值，降低机械刺激敏感性，其表达下调与神经损伤后痛觉过敏相关，AAV递送MDFIC2基因可显著缓解小鼠坐骨神经损伤模型中的机械痛觉过敏。

　　本研究揭示了一种新的感觉神经元特异性调控PIEZO通道功能的分子——MDFIC2。PIEZO通道作为机械力感应的关键分子，广泛参与多种生物学过程，包括触觉、本体感觉、机械性疼痛以及内脏感觉等。尽管已有研究指出PIEZO1和PIEZO2在感觉神经元中的重要作用，但直接调控它们的分子仍较少被探讨。MDFIC2作为MyoD家族抑制蛋白家族的第三个成员，其功能尚未明确，但本研究通过一系列实验发现，它能够显著调节PIEZO1和PIEZO2的门控特性，从而影响机械性感知和疼痛反应。这一发现不仅拓展了我们对机械转导调控机制的理解，也为慢性疼痛的治疗提供了新的靶点。

在感觉神经元中，PIEZO2高度表达，是无害触觉和本体感觉的核心分子，同时在机械性疼痛中也扮演重要角色。相比之下，PIEZO1主要在瘙痒相关的神经元中表达，参与机械刺激引发的抓挠行为和异常触觉反应。尽管MDFI和MDFIC已被证实可以调节PIEZO通道的活性，但它们并不在感觉神经元中表达，因此它们在触觉功能中的作用尚未被充分研究。然而，MDFIC2的表达在特定的感觉神经元中被发现，这为理解其在机械感知中的作用提供了新的线索。

通过单细胞RNA测序和基因表达分析，研究团队发现MDFIC2在感觉神经元中的表达具有特异性。在多种机械性疼痛模型中，MDFIC2的mRNA水平显著下降，这提示其可能在疼痛的发生和发展中起到关键作用。为了进一步验证这一假设，研究者采用腺相关病毒（AAV）递送MDFIC2基因，通过增强其在感觉神经元中的表达，显著减轻了机械性疼痛反应。这些实验结果表明，MDFIC2在调节机械敏感性方面具有重要的功能，并且在神经损伤引起的慢性疼痛中可能发挥关键作用。

此外，研究还发现MDFIC2通过与PIEZO通道的保守C端α螺旋直接相互作用，调节其门控行为。这种相互作用不仅影响通道的激活阈值，还改变了其对机械刺激的响应速度和敏感性。AlphaFold预测显示，MDFIC2的C端α螺旋结构与MDFI和MDFIC类似，能够在三维空间中与PIEZO1形成复合体，从而影响其功能。这些结构特征支持了MDFIC2作为PIEZO通道调节因子的理论假设。研究还指出，MDFIC2的棕榈酰化修饰对其调节功能至关重要，这种修饰可能通过与PIEZO1的某些关键氨基酸残基相互作用，影响其门控行为。

在功能研究方面，实验显示MDFIC2的表达能够显著改变PIEZO1和PIEZO2介导的电流特性。在HEK-P1KO细胞中，MDFIC2的共表达显著降低了PIEZO1的电流幅度，并延长了其失活动力学。同时，激活阈值也有所提高，表明MDFIC2可能通过改变通道的响应特性来影响机械性感知。类似地，MDFIC2在PIEZO2的表达中也表现出类似的调节效果，进一步支持其作为PIEZO通道调节因子的潜力。

在动物实验中，通过腺相关病毒介导的MDFIC2表达，研究者发现其能够有效减轻机械性痛觉过敏。在SNI（脊神经部分损伤）模型中，MDFIC2的过表达显著降低了动态刷毛和静态von Frey测试中的痛觉反应，表明其对机械性疼痛具有显著的抑制作用。然而，MDFIC2的表达并未影响热觉或冷觉的敏感性，这进一步验证了其对机械性感知的特异性调控作用。此外，MDFIC2的过表达在SNI手术前和手术后均能有效缓解机械性痛觉过敏，表明其具有治疗潜力。

在进一步的实验中，研究者探讨了MDFIC2对感觉神经元中不同机械敏感性电流类型的影响。结果显示，MDFIC2的表达能够显著改变DRG神经元中机械敏感性电流的分布，减少缓慢适应性电流的比例，同时增加快速适应性电流的比例。这种变化可能反映了MDFIC2对PIEZO通道功能的调节作用，但其对其他机械敏感性通道的影响仍需进一步研究。

本研究还指出，MDFIC2的表达水平在多种神经损伤模型中显著下降，这可能与慢性疼痛的发生和发展有关。研究团队推测，这种下降可能是由于RNA稳定性降低、蛋白质降解或转录水平下降等多种机制引起的。尽管MDFIC2的表达未能直接导致痛觉敏感性的增强，但其在神经损伤后的下调可能与机械性疼痛的加剧有关。因此，MDFIC2可能在神经痛的病理过程中发挥重要作用。

研究还强调了MDFIC2在不同生理和病理条件下的潜在作用。除了在感觉神经元中的表达，MDFIC2也在特定的迷走神经感觉神经元中表达，这些神经元主要支配食管和胃部。这提示MDFIC2可能在机械性内脏感觉中也起到一定作用。未来的研究可以进一步探索MDFIC2在其他机械性感知过程中的功能，如肠道运动调节和内脏痛觉的调控。

在方法学上，研究团队采用了多种技术手段，包括基因克隆、细胞转染、病毒载体递送以及行为学测试。这些方法不仅验证了MDFIC2在感觉神经元中的表达和功能，还展示了其在机械性疼痛模型中的治疗潜力。此外，研究还通过AlphaFold和PyMOL等工具进行了结构预测和三维建模，为理解MDFIC2与PIEZO通道的相互作用提供了新的视角。

总体而言，本研究为理解PIEZO通道的调控机制提供了重要的新线索，特别是MDFIC2作为感觉神经元特异性调控因子的作用。MDFIC2的表达不仅影响PIEZO通道的门控特性，还在慢性疼痛模型中表现出显著的治疗效果。这些发现不仅有助于揭示机械转导的分子机制，也为开发针对机械性疼痛的新型治疗方法提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索MDFIC2的结构细节、与其他机械敏感性通道的相互作用，以及其在不同组织和病理条件下的功能，从而全面理解其在机械感知中的作用。