L-岩藻糖是一种潜在的单糖神经调节剂，能够缓解阿尔茨海默病患者的突触功能障碍

《SCIENCE ADVANCES》：l-Fucose is a candidate monosaccharide neuromodulator and mitigates Alzheimer’s synaptic deficits

l-岩藻糖通过激活salvage途径增强突触可塑性，改善5xFAD阿尔茨海默病模型小鼠的神经行为缺陷，提示其作为AD潜在治疗剂的可行性。

　　l-岩藻糖作为一种独特的单糖，其在哺乳动物中的生理功能长期以来被认为主要与岩藻糖基化这一过程相关。岩藻糖基化是指将l-岩藻糖结合到糖蛋白或糖脂的寡糖链中，从而对大分子的功能产生影响。然而，近期的研究揭示了l-岩藻糖可能在神经系统的调节中发挥重要作用，特别是在突触可塑性方面。这一发现为阿尔茨海默病（AD）的治疗提供了新的思路，因为AD的特征之一是突触功能的异常，这导致了认知能力的下降。研究发现，l-岩藻糖能够通过激活一种被称为“回收途径”的代谢过程来增强突触活动，这一途径依赖于一种关键的酶——fucokinase（FCSK），将l-岩藻糖转化为中间代谢产物fucose-1-phosphate（F-1P），进而生成GDP-岩藻糖，用于后续的岩藻糖基化反应。然而，研究进一步表明，这种效应并不完全依赖于岩藻糖基化，而是在于l-岩藻糖的代谢过程本身，即通过FCSK的活动，触发一系列信号通路，从而影响突触的兴奋性传递和长期增强（LTP）。

在正常情况下，l-岩藻糖的回收途径在大脑中的作用尚不明确，但实验显示，健康的啮齿类动物大脑中存在一定量的l-岩藻糖，其水平在阿尔茨海默病（AD）模型和人类AD大脑中显著降低。这种l-岩藻糖的代谢异常可能与AD的病理特征有关，例如突触功能的损害和认知能力的下降。为了验证这一假设，研究者采用了一种l-岩藻糖补充方案，通过喂食含0.5% l-岩藻糖的饮食，观察其对AD小鼠模型的影响。结果表明，这种补充不仅提高了大脑中的l-岩藻糖水平，还改善了这些小鼠的探索行为、记忆表现和听觉反应等认知相关功能，提示l-岩藻糖可能在维持突触功能和神经可塑性方面具有重要的生理作用。

研究进一步发现，l-岩藻糖能够通过激活FCSK，促进突触释放概率的提高。在突触传递过程中，l-岩藻糖能够迅速诱导CaMKII和synapsin I的磷酸化，这两种蛋白在突触释放过程中扮演重要角色。此外，l-岩藻糖还能促进c-Fos和BDNF等基因的表达，这些基因与神经活动诱导的突触可塑性密切相关。值得注意的是，这些效应并不依赖于岩藻糖基化，而是在于l-岩藻糖通过代谢途径所触发的信号变化。这表明，l-岩藻糖可能作为一种新型的神经调节分子，直接参与突触活动的调控。

此外，研究还发现，l-岩藻糖的代谢途径在AD患者的大脑中受到抑制，导致其无法有效利用l-岩藻糖。通过补充l-岩藻糖，可以部分恢复这一代谢途径的功能，从而改善突触可塑性和行为表现。例如，在AD小鼠模型中，补充l-岩藻糖显著提高了突触的兴奋性传递，并改善了其在T迷宫和新物体识别测试中的表现。同时，l-岩藻糖还能通过抑制炎症反应，减少神经胶质细胞的激活，这可能进一步解释其在AD治疗中的潜力。

从更广泛的角度来看，l-岩藻糖的这种作用不仅限于直接的代谢效应，还可能涉及更复杂的机制。例如，通过RNA-seq分析，研究者发现l-岩藻糖补充能够显著上调与突触功能相关的基因表达，同时抑制与炎症相关的基因表达。这表明，l-岩藻糖可能通过调节多种信号通路，对突触功能产生积极影响。进一步的免疫荧光分析也支持了这一结论，显示l-岩藻糖能够减少AD小鼠大脑中神经胶质细胞的激活，如GFAP和TMEM119的表达水平降低，这可能是其改善突触功能的重要机制之一。

在探索l-岩藻糖的作用机制时，研究还涉及了其在神经元中的释放方式。实验表明，l-岩藻糖能够通过活动依赖的方式被神经元释放，并且这种释放受到细胞内储存的l-岩藻糖水平的影响。这提示l-岩藻糖可能作为一种内源性信号分子，在神经元之间传递信息。这种释放机制可能与神经元的活动状态密切相关，从而在神经活动增强时释放更多的l-岩藻糖，参与突触可塑性的调节。

从临床角度来看，l-岩藻糖作为一种可食用的补充剂，可能为AD的治疗提供新的策略。目前的研究表明，l-岩藻糖的补充能够有效改善AD小鼠模型的突触功能和行为表现，这可能与它对FCSK的上调有关。此外，l-岩藻糖的代谢可能对神经元的健康状态产生积极影响，通过调节突触释放和神经活动相关的基因表达，改善神经元的活动性和可塑性。因此，l-岩藻糖可能成为一种具有潜在治疗价值的神经调节分子。

尽管研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，目前尚无法直接测量F-1P和GDP-岩藻糖的水平，这使得对l-岩藻糖代谢途径下游的信号分子的进一步研究变得困难。此外，虽然l-岩藻糖的补充能够改善AD小鼠的突触功能和行为表现，但其对神经炎症和AD相关病理变化（如淀粉样蛋白沉积）的影响尚不明确。因此，未来的研究需要进一步探索这些代谢产物的具体作用机制，以及它们在神经突触功能调节中的具体角色。

总体而言，l-岩藻糖在神经系统中的作用远比人们之前所认为的要复杂和多样。它不仅参与突触可塑性的调节，还可能作为一种内源性信号分子，通过代谢途径影响神经元的功能。这些发现为理解神经系统中糖类分子的调控机制提供了新的视角，并为开发针对AD的治疗策略提供了理论依据。此外，l-岩藻糖的补充可能对改善AD患者的认知功能和突触功能具有重要的临床意义，这需要进一步的实验验证和临床试验来确认其有效性。