靶向下丘脑A11核区：治疗帕金森病疼痛障碍的新策略

《npj Parkinson's Disease》：Targeting the hypothalamic a11 nucleus to treat parkinsonian-like nociceptive impairments

本研究针对帕金森病（PD）中常见的疼痛症状治疗机制不明的难题，通过6-羟基多巴胺（6-OHDA）大鼠模型，综合药理学、行为学、化学遗传学及电生理学技术，揭示了下丘脑A11核区向脊髓背角（DHSC）的多巴胺能投射通路在调控疼痛中的关键作用。研究发现，激活脊髓D2受体可显著改善机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，并逆转广动态范围（WDR）神经元超兴奋性；特异性激活A11-DHSC通路能缓解疼痛行为。该研究为PD相关疼痛的靶向治疗提供了新方向。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为一种常见的神经退行性疾病，其典型运动症状（如震颤、僵硬等）已通过多巴胺替代疗法得到一定控制。然而，高达85%的患者深受非运动症状困扰，其中慢性疼痛尤为突出，却因机制不明缺乏有效治疗手段。既往研究提示，中脑黑质多巴胺能神经元退化是PD的核心病理特征，但疼痛是否与多巴胺系统直接相关？下丘脑A11核区作为脊髓多巴胺的主要来源，是否参与PD疼痛调控？这些问题亟待解答。

为解决上述问题，研究团队在《npj Parkinson’s Disease》发表最新研究，通过多维技术手段系统探讨了A11-DHSC通路在PD疼痛中的作用。该研究首次明确A11是脊髓唯一多巴胺来源，并证实激活该通路可通过D2受体介导的机制缓解疼痛敏感性，为PD疼痛治疗提供了新靶点。

研究主要采用以下关键技术：基于6-OHDA大鼠的PD模型构建、免疫组化染色定量多巴胺能神经元损伤、鞘内给药结合行为学测试（冯弗雷试验、热板试验）、在体电生理记录WDR神经元活动、逆向追踪验证A11-DHSC投射通路，以及化学遗传学（DREADD）特异性调控A11神经元活性。

多巴胺神经元损伤诱发运动障碍与疼痛异常

通过向大鼠内侧前脑束（MFB）注射6-OHDA，研究团队成功模拟了PD的单侧多巴胺能神经元损伤模型。免疫组化结果显示，损伤侧黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）的酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元显著减少，而A11核区多数神经元未受损（仅少数因6-OHDA扩散受影响）。行为学实验表明，损伤侧对肢出现运动减少，同时伴随机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，提示模型成功复制了PD的运动与疼痛表型。

A11多巴胺能下行通路的鉴定

通过向DHSC注射霍乱毒素B亚单位（CTB）进行逆向追踪，发现A11核区绝大多数CTB标记的神经元同时表达TH，而SNc和VTA无此类投射，证实A11是脊髓多巴胺的唯一来源。

鞘内注射多巴胺受体激动剂改善疼痛行为

药理学实验显示，鞘内注射D1/D2混合激动剂阿扑吗啡或D2激动剂奎吡罗均可显著提升6-OHDA大鼠损伤侧的机械缩足阈值和热缩足潜伏期，且D2激动剂效果更强；而D1激动剂SKF 814297仅改善机械性疼痛。拮抗剂实验进一步验证D2受体在镇痛中的主导作用。值得注意的是，这些处理未改善运动缺陷，说明其作用局限于脊髓水平。

D2而非D1激动剂改善DHSC内WDR神经元的伤害性整合

电生理记录发现，6-OHDA大鼠的WDR神经元对坐骨神经刺激的C纤维反应显著增强，表现为超兴奋性。奎吡罗可逆转这一现象，且该效应被D2拮抗雷氯必利阻断；而SKF 814297反而加剧神经元兴奋性，提示D1激活可能促进疼痛信号传递。

A11的化学遗传学激活改善异常性疼痛

通过DREADD技术特异性激活A11-DHSC投射神经元，可显著提高6-OHDA大鼠的机械疼痛阈值，并降低WDR神经元超兴奋性。免疫组化显示，激活后A11的pERK（神经元活动标志物）表达增加，证实该通路的调控作用。

讨论与意义

本研究首次阐明A11-DHSC多巴胺能通路在PD疼痛中的核心地位：D2受体激活可抑制脊髓伤害性信息上传，而D1受体可能起相反作用。化学遗传学激活A11神经元不仅能缓解行为学疼痛，还可逆转神经元电活动异常，且不干扰运动功能。这一发现为开发精准镇痛策略提供了理论依据，提示A11或成为PD疼痛治疗的潜在靶点。此外，研究排除了SNc/VTA至脊髓的直投通路，凸显A11的特异性作用。未来需进一步探索非多巴胺能A11神经元在疼痛中的角色，以及D1/D2受体在脊髓的表达变化机制。