Talquetamab治疗复发难治多发性骨髓瘤的真实世界研究：疗效显著但需警惕感染与体重下降

《Blood Cancer Journal》：Talquetamab in relapsed refractory multiple myeloma: multi-institutional real-world study

本研究针对三重/五重耐药且多数接受过BCMA靶向治疗的复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，通过多中心回顾性分析评估GPRC5D×CD3双特异性抗体Talquetamab的真实世界疗效与安全性。结果显示总体缓解率（ORR）达73%，中位无进展生存期（PFS）为10个月，但感染发生率为27%（其中59%为病毒感染），且患者6个月内体重平均下降8.8%。该研究为Talquetamab的临床管理提供了关键循证依据，强调需加强感染预防与营养支持。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种恶性浆细胞疾病，尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗等疗法显著改善了患者生存，但多数患者最终仍会发展为复发难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM），面临治疗选择有限、预后差的困境。尤其对于三重耐药（对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗均无效）甚至五重耐药（额外对两种药物耐药）的患者，传统治疗方案效果甚微。在这一背景下，靶向新靶点的双特异性抗体（Bispecific Antibodies, bsAbs）成为突破方向。其中，Talquetamab作为全球首个靶向GPRC5D（G protein-coupled receptor family C group 5 member D）和CD3的双特异性抗体，于2023年8月获美国FDA加速批准用于RRMM治疗。然而，其关键临床试验MonumenTAL-1的结果能否在真实世界中复现？尤其对于既往接受过BCMA（B-cell maturation antigen）靶向治疗（如CAR-T、Teclistamab等）的患者，Talquetamab是否仍能带来生存获益？其独特的不良反应（如体重下降、感染）在临床实践中如何管理？这些问题亟待真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）的补充。

为回答上述问题，美国阿肯色大学医学中心、罗格斯癌症研究所等四家学术机构联合开展了一项多中心回顾性研究，纳入了2023年10月至2025年1月期间接受Talquetamab治疗的114例RRMM患者，旨在评估其疗效、安全性及生存结局。该研究于2025年发表在《Blood Cancer Journal》（血液癌杂志），为Talquetamab的临床实践提供了重要参考。

研究采用的关键技术方法包括：

1. 1.1.
   多中心回顾性队列设计：从电子病历中提取患者基线特征、治疗史、Talquetamab给药模式及不良事件（Adverse Events, AEs）数据；
2. 2.2.
   疗效评估：依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准判定总体缓解率（Overall Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）；
3. 3.3.
   安全性分析：采用CTCAE v5.0标准分级不良事件，CRS和ICANS按ASTCT共识标准分级；
4. 4.4.
   竞争风险模型：计算感染累积发生率，并以Teclistamab历史队列（160例）作为对照；
5. 5.5.
   纵向体重变化分析：通过时间窗平均法追踪治疗期间体重轨迹。

研究结果

基线特征

患者中位年龄67岁，56%为男性，100%为三重耐药，79%为五重耐药，65%既往接受过BCMA靶向治疗（其中49%为BCMA CAR-T，53%为Teclistamab）。70%存在高危细胞遗传学异常，34%伴髓外病变（Extramedullary Disease, EMD），6.3%有中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）受累。

给药模式

88%患者的初始阶梯剂量（Step-Up Doses, SUDs）在住院期间完成，常见方案为第0、2、4、6天给药（37.7%）。维持治疗阶段，早期（7-90天）以每2周给药为主（66%），而180天后则以每4周（60%）或更长间隔（33%）为主。

临床疗效

在98例可评估患者中，ORR为73%，其中完全缓解（Complete Response, CR）率26%，非常好的部分缓解（Very Good Partial Response, VGPR）率26%，部分缓解（Partial Response, PR）率22%。中位至最佳缓解时间1.6个月。女性ORR高于男性（82% vs. 67%），但未达统计学显著性（p=0.091）。生存分析显示，6个月PFS率和OS率分别为56%和86%，中位PFS为10个月。

不良事件

54%患者发生CRS（主要为1-2级），9.8%出现ICANS（≥2级占5.9%）。41%患者使用托珠单抗（Tocilizumab）干预。感染发生率为27%，其中59%为病毒感染，41%为细菌感染，62%为≥3级事件，55%需住院。3个月时任何感染累积发生率为26%，≥3级感染为17%。与Teclistamab相比，Talquetamab的感染风险显著更低（p<0.001）。90%患者接受肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii Pneumonia, PJP）预防，98%接受疱疹病毒预防，61%使用静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IVIG）。

体重变化

治疗期间体重呈进行性下降，30天、90天和180天时平均体重分别减少1.5kg（1.9%）、3.6kg（4.5%）和7.0kg（8.8%）（均p<0.05）。

结论与讨论

本研究证实了Talquetamab在极端耐药RRMM人群中的显著疗效（ORR 73%，中位PFS 10个月），且疗效不受既往BCMA靶向治疗影响。然而，其安全性特征凸显了三大管理挑战：

1. 1.1.
   感染风险：虽低于Teclistamab，但病毒性感染更常见，且多数为重度事件，强调需规范预防性用药与IVIG补充；
2. 2.2.
   进行性体重下降：可能与GPRC5D靶点相关的味觉障碍（dysgeusia）及黏膜毒性有关，需早期营养干预与剂量调整；
3. 3.3.
   神经毒性：ICANS发生率（9.8%）略高于临床试验，提示真实世界中需加强监测。

这些发现为优化Talquetamab临床应用提供了关键依据：对于高危RRMM患者，在追求疗效的同时，应建立感染、体重及神经毒性的动态监控体系，通过预防性支持治疗延长治疗持续时间，最终改善生存质量与结局。未来需前瞻性研究探索体重下降机制及个体化给药策略。