数学建模预测了Trail/Colec12/Dan蛋白在颅神经嵴细胞集体迁移过程中调控细胞流动的新机制

《Developmental Dynamics》：Mathematical modeling predicts novel mechanisms of stream confinement from Trail/Colec12/Dan in the collective migration of cranial neural crest cells

颅神经嵴细胞（CNCCs）迁移受Trail、Colec12和Dan协同调控。通过构建扩展的ABM模型，发现Trail增强细胞间黏附引导集体迁移，Colec12通过促进细胞趋化向迁移路径回缩和增加伪足分支延长（分别贡献路径限制和避免扩散），Dan降解动态降低前端细胞速度防止集体断裂。模型揭示 Trail和Colec12在CNCC-free区形成互补屏障，Dan通过速度梯度维持集体结构。此外， Trail/Colec12复合物促进跨路径桥接，解释了CNCC交换现象。这些机制共同确保CNCCs沿典型路径ba2有序迁移，为颅面发育缺陷提供理论依据。

　　在生物发育过程中，神经嵴细胞的集体迁移是形成面部骨骼、软骨和结缔组织的关键过程。这一过程不仅在发育生物学中具有重要意义，而且对于理解某些出生缺陷的机制，如神经嵴病（neurocristopathies）也具有深远影响。研究这些细胞如何在体内维持其迁移路径的特异性，有助于揭示其在发育中的调控机制，并为相关疾病提供潜在的治疗思路。

神经嵴细胞（Cranial Neural Crest Cells, CNCCs）在胚胎发育过程中，通常从脊髓的r1至r7段迁移出来，并在背侧和外侧方向形成离散的细胞流，最终进入咽弓区域（branchial arches, ba1–4）。这些细胞流在迁移过程中保持空间分离，以确保正常的发育过程。然而，如果细胞流之间发生混合，可能导致一系列的发育异常，包括面部结构异常等。因此，研究CNCCs如何在迁移过程中保持路径的特异性，具有重要的生物学意义。

本文通过构建一个扩展的基于代理的模型（Agent-Based Model, ABM），研究了Trail、Colec12和Dan等分子在维持CNCCs迁移路径特异性中的作用。在之前的实验研究中，已经发现这些分子对CNCCs在体外的形态和迁移行为有显著影响，但在体内如何维持细胞流的特异性仍不清楚。为此，作者提出并测试了多种假设机制，探讨这些分子如何通过影响细胞间的相互作用和细胞运动的方向，实现对CNCCs的路径约束。

Trail通过增强细胞间的黏附性，促进细胞向高浓度的化学吸引素区域迁移，从而维持细胞流的连贯性。在模型中，Trail的表达使得细胞在迁移过程中形成更紧密的连接，防止细胞偏离主要的迁移路径。Colec12则通过诱导细胞形成更长、分支更多的突触，帮助细胞感知周围环境的化学梯度，并重新连接到主要的细胞流中。这些细胞流在体内观察到的细胞连接现象，可能是Colec12调控的结果。Dan则通过调节细胞在迁移前沿的速度，防止细胞逃离主要的迁移路径，从而维持细胞流的连贯性。Dan的浓度在细胞迁移路径中降低，可能是由于细胞对Dan的降解作用，使得后续迁移的细胞速度更快，从而维持了细胞流的稳定性。

在模型中，作者通过调整Trail、Colec12和Dan的表达比例，模拟了不同条件下的迁移行为。结果显示，Trail和Colec12的共同作用显著提高了细胞流在迁移路径上的维持能力。Dan的表达则进一步增强了这一效果，使得细胞流在更广泛的迁移速度条件下保持稳定。此外，Trail和Colec12的表达在迁移路径上的区域，还可能促进细胞流之间的相互交换，形成单细胞宽的桥梁，这种现象在体外和体内均观察到，但其机制尚未明确。

通过这些模拟，作者提出了新的假设：Trail和Colec12的表达可能通过增强细胞间的黏附和突触行为，促进细胞流之间的相互连接，从而维持迁移路径的特异性。同时，Dan的表达则通过速度调节，防止细胞在迁移前沿脱离主要路径。这些机制的协同作用，使得CNCCs能够在复杂的体内环境中保持迁移路径的特异性，避免与相邻细胞流的混合。

此外，作者还讨论了这些机制在实际应用中的意义。通过理解这些分子如何调控细胞的迁移行为，不仅可以帮助揭示面部发育的分子机制，还可能为相关疾病的治疗提供新的思路。例如，如果某些神经嵴病是由于这些分子的异常表达导致的，那么针对这些分子的干预可能有助于纠正细胞迁移路径的异常，从而改善发育结果。

模型的构建和参数设置基于实验数据，同时也考虑了细胞迁移过程中的多种因素，如细胞的形态变化、化学梯度的感知、细胞间的相互作用等。这些因素的综合考虑，使得模型能够更准确地模拟CNCCs在体内的迁移行为。同时，模型的参数在一定程度上反映了实际的生物过程，如细胞迁移的速度、细胞间的黏附性、突触的长度和分支等。

在模型中，作者还探讨了细胞迁移路径的几何形状和迁移过程中的动态变化。迁移路径的长度和宽度可能在不同的时间点发生变化，这种变化可能受到细胞迁移行为和环境因素的影响。例如，迁移路径的长度可能随着迁移时间的延长而增加，而宽度则保持相对恒定。这种假设的合理性需要进一步的实验验证，但模型的结果为理解这些动态变化提供了新的视角。

综上所述，本文通过构建一个扩展的基于代理的模型，系统地研究了Trail、Colec12和Dan在维持CNCCs迁移路径特异性中的作用。模型不仅考虑了这些分子对细胞迁移的直接影响，还探讨了它们在细胞流之间的相互作用，以及在不同迁移条件下的协同效应。这些研究结果有助于更深入地理解神经嵴细胞的集体迁移机制，并为相关疾病的治疗和预防提供理论依据。