普瑞巴林通过抑制p35/CDK5介导的线粒体分裂，缓解高脂高糖饮食诱导的小鼠阿尔茨海默病样病理变化和胰岛素抵抗

《Molecular Neurobiology》：Puerarin Alleviates High-fat High-sugar Diet-induced Alzheimer's Disease-like Pathology and Insulin Resistance in Mice by Inhibiting p35/CDK5-mediated Mitochondrial Fission

本研究探讨大豆苷元对高脂高糖饮食诱导的阿尔茨海默病样病理及胰岛素抵抗的治疗潜力，发现其通过抑制p35/CDK5信号通路减轻细胞和动物模型中的认知障碍、Aβ沉积、Tau磷酸化及线粒体功能障碍，改善胰岛素敏感性。

　　

摘要

葛根素已被证明对阿尔茨海默病（AD）和糖尿病具有保护作用。本研究旨在探讨葛根素在对抗高脂高糖（HFHS）饮食引起的类似AD的病理变化和胰岛素抵抗方面的治疗潜力及其机制基础，特别关注p35/周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）信号通路。在高葡萄糖（HG）条件下培养SH-SY5Y细胞以诱导类似AD的病理变化，并给小鼠喂食HFHS饮食以建立AD模型。这两种模型均接受了不同浓度的葛根素处理。通过Western blot和激酶检测方法研究了p35/CDK5的表达和活性。通过将p35过表达质粒转染到SH-SY5Y细胞中进行了挽救实验。利用免疫荧光技术检测了β-淀粉样蛋白（Aβ）42、淀粉样前体蛋白（APP）和磷酸化Tau的蛋白水平。还检测了胰岛素信号相关通路中的蛋白水平。研究了由CDK5/动力蛋白相关蛋白1（DRP1）介导的线粒体功能障碍。此外，通过开放场地试验、新物体识别试验和Morris水迷宫等行为测试评估了小鼠的认知功能，并通过生化检测方法评估了小鼠的胰岛素抵抗情况。葛根素抑制了高葡萄糖条件下SH-SY5Y细胞中p35/CDK5的激活，同时降低了高葡萄糖引起的Aβ42、APP和p-Tau的过度表达。此外，葛根素改善了高葡萄糖引起的胰岛素抵抗和线粒体功能障碍，表现为胰岛素信号通路的改善以及线粒体超微结构的恢复。然而，p35的过表达消除了这些保护作用。在体内实验中，葛根素缓解了高脂高糖饮食引起的小鼠认知障碍、Aβ沉积和Tau磷酸化。进一步研究表明，葛根素通过抑制p35/CDK5活性，改善了高脂高糖饮食引起的胰岛素抵抗和线粒体功能障碍。我们的发现突显了葛根素在预防饮食诱发的AD方面的治疗潜力。