黄芪甲苷IV通过调节α-syn-γH2AX-STING-IFN-I轴在帕金森病模型中的潜在治疗作用

《Molecular Neurobiology》：Potential Therapeutic Effects of Astragaloside IV in Parkinson’s Disease Models via Modulation of α-syn-γH2AX-STING-IFN-I Axis

帕金森病模型中Astragaloside Ⅳ通过抑制α-syn聚集及激活γH2AX-STING-IFN-βRα通路改善运动功能并保护多巴胺神经元。

　　

摘要

寻找一种能够减缓或逆转帕金森病（PD）进展的新药物是一个重要的进展。研究表明，黄芪甲苷IV（AS-Ⅳ）具有神经保护和抗炎作用，但其在PD中的治疗效果和机制仍有待确定。通过向黑质致密部（SNpc）单侧注射罗丹明（ROT）来建立PD的体内模型。在模型建立6周后，对实验动物进行腹腔注射AS-Ⅳ（40 mg/kg，每日一次，持续14天）。行为评估采用肢体悬挂试验、旋转棒试验和胃肠道运动功能评估方法。利用Western blotting和共聚焦激光扫描显微镜技术研究了α-突触核蛋白（α-syn）/γH2AX/STING/IFNα/βRα的表达和定位。在体外实验中，用罗丹明处理的BV2小胶质细胞模拟PD相关的神经炎症，并在罗丹明处理后6小时加入AS-Ⅳ。通过基因过表达A53T/A30P突变型α-syn来研究α-syn的聚集及相关信号通路的激活情况。AS-Ⅳ治疗显著改善了运动表现，减少了胃肠道功能障碍，并保护多巴胺（DA）神经元免受损伤。AS-Ⅳ在体内和体外实验中均能抑制α-syn的聚集，并降低γH2AX、STING和IFNα/βRα的表达。使用STING抑制剂（H151）或激动剂（2,3-cGAMP）证实了α-syn-γH2AX-STING-IFN-I通路在PD进展中的关键作用。AS-Ⅳ还能恢复罗丹明处理导致的BV2细胞活力下降。在基于罗丹明的PD体内和体外模型以及α-syn突变体介导的细胞模型中，α-syn-γH2AX-STING-IFN-I通路被激活，且α-syn聚集是STING的上游调控蛋白。AS-Ⅳ可能通过α-syn-γH2AX-STING-IFN-I通路发挥治疗效果。