帕金森病中的SNCA风险变异与不对称壳核多巴胺能功能障碍密切相关

《Neurology Genetics》：Parkinson Disease SNCA Risk Variants Are Associated With Higher Asymmetric Putamen Dopaminergic Dysfunction

早期帕金森病（PD）患者携带SNCA基因风险变异，其基底节多巴胺转运体摄取率异质性显著且仅存在于基线期，提示SNCA遗传风险可能驱动早期多巴胺能神经元选择性退化，为PD亚型分类和生物标志物开发提供影像学依据。

　　这项研究聚焦于帕金森病（Parkinson disease, PD）相关基因SNCA（编码α-突触核蛋白）的遗传风险变异，以及这些变异与大脑纹状体多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）摄取之间的关系。研究的核心在于探索是否可以通过神经影像学指标来识别携带特定遗传风险的PD患者的亚型特征，从而为疾病的早期诊断和生物标志物的发现提供新的思路。

研究采用了381名首次确诊的PD患者数据，这些数据来自“帕金森病进展标志物计划”（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）。研究者通过基因分型技术，提取了与PD相关的SNCA风险变异，并计算出个体化的PD特异性SNCA遗传风险评分（genetic risk score, GRS）。同时，通过使用放射性同位素标记的123I-FP-CIT单光子发射计算机断层扫描（SPECT）技术，对患者的纹状体DAT摄取进行了基线和24个月随访的评估。最终，通过混合模型分析了这些遗传变异与DAT摄取之间的关系。

研究结果显示，尽管在基线时没有发现SNCA风险变异与平均左右侧尾状核或壳核的123I-FP-CIT SPECT特异性结合比（specific binding ratio, SBR）之间存在显著关联，但携带较高SNCA遗传风险评分的患者在基线时表现出更高的壳核DAT摄取不对称指数（asymmetry index, AI），且这一现象在24个月随访时并未持续。进一步分析表明，这一不对称指数的变化主要由SNCA基因的3′区域变异rs356182和5′区域变异rs763443所驱动。值得注意的是，rs763443不仅与PD相关，还与路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）和原发性快速眼动睡眠行为障碍（idiopathic REM sleep behavior disorder, iRBD）的某些5′区域变异存在强连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）。这些发现提示，纹状体DAT摄取的不对称性可能是一种潜在的表型标记，有助于识别携带PD相关遗传风险的个体。

在讨论部分，研究者指出，这种不对称性可能反映了PD早期阶段中纹状体多巴胺能神经元的更显著、更局限的退化过程。这与传统的“脑先发”疾病亚型有关，即疾病初期可能主要影响大脑结构，而非其他系统。相比之下，“体先发”疾病亚型则可能从胃肠道开始，通过迷走神经对称性扩散至脑干和黑质，从而导致对称性的多巴胺能神经退化。因此，研究中观察到的不对称性可能揭示了PD在遗传和病理机制上的多样性，以及个体间在疾病进展过程中的差异。

此外，研究还提到，SNCA基因的某些变异与PD临床特征之间存在关联，如更早的发病年龄和特定的运动亚型（如震颤主导型）。然而，这些关联并不总是一致，且可能受到多种因素的影响，例如环境因素、其他基因的交互作用以及疾病的不同阶段。因此，研究强调了在探讨SNCA变异与PD表型之间的关系时，需要综合考虑遗传、影像学和临床数据，并进一步细化分析以识别潜在的生物标志物。

研究的局限性包括样本量相对较小以及多中心数据带来的分析挑战。此外，由于研究中仅使用了PPMI的基因分型数据，因此对于rs2870004等新发现的变异只能依赖于替代标记（proxy markers）。研究者还指出，在24个月随访时未能区分前部和后部壳核的DAT摄取情况，也未考虑药物治疗对结果的影响。这些因素可能在一定程度上影响了研究的全面性和准确性。

总体而言，这项研究为理解PD的遗传背景与神经影像学表型之间的关系提供了新的视角。研究结果表明，壳核DAT摄取的不对称性可能是识别携带SNCA风险变异的PD患者的潜在表型标记，进一步支持了神经影像学在疾病亚型分类和生物标志物发现中的重要价值。同时，这些发现也为未来的临床研究提供了基础，有助于更精确地评估个体的疾病风险，并制定更具针对性的干预策略。

从更广泛的意义上看，研究揭示了遗传变异与神经影像学指标之间可能存在复杂的相互作用。这些相互作用不仅影响疾病的临床表现，还可能揭示疾病的发病机制和进展模式。例如，某些SNCA变异可能更倾向于影响特定的神经区域，从而导致局部性的神经退化。这种局部性退化可能与疾病的亚型特征密切相关，例如震颤主导型与非震颤主导型之间的差异。

此外，研究还强调了多中心研究在推动PD研究中的重要性。通过整合多个研究机构的数据，可以更全面地评估疾病的异质性，并发现潜在的生物标志物。然而，多中心研究也带来了数据标准化和分析方法的一致性问题，需要在研究设计和数据处理阶段充分考虑这些问题。例如，不同机构的设备可能对影像数据的采集和处理产生影响，因此需要采用统一的分析流程以确保结果的可靠性。

总的来说，这项研究通过结合遗传学、神经影像学和临床数据，为理解PD的遗传背景与疾病进展之间的关系提供了新的证据。研究结果表明，纹状体DAT摄取的不对称性可能是一种潜在的表型标记，有助于识别携带SNCA风险变异的个体。这一发现不仅加深了我们对PD遗传机制的理解，还为未来的临床研究和个性化医疗提供了方向。此外，研究还强调了在探讨遗传变异与疾病表型之间的关系时，需要综合考虑多种因素，以确保结果的准确性和可靠性。