动脉粥样硬化的负担与急性肺栓塞的结局：Hokusai-VTE试验的事后分析

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Burden of Atherosclerosis and Outcomes of Acute Pulmonary Embolism: A Post Hoc Analysis of the Hokusai‐VTE Trial

动脉粥样硬化负担与肺栓塞患者预后关联。研究显示多血管动脉硬化与VTE复发（HR1.91）、PE再发（HR2.06）显著相关，单血管疾病关联不显著。调整混杂因素后，出血和死亡风险关联减弱。提示评估整体心血管风险对肺栓塞患者长期管理重要。

　　静脉血栓栓塞症（VTE）是心血管疾病中第三大常见死亡原因，仅次于急性心肌梗死和缺血性卒中。其中，肺栓塞（PE）作为VTE的一种严重形式，不仅对患者的生命构成威胁，也给医疗系统带来沉重负担。其发病率高且持续上升，不仅在急性期可能致命，还可能导致长期症状和后遗症。因此，理解PE患者的长期预后并采取有效的二级预防措施至关重要。

本研究基于Hokusai-VTE试验的数据，旨在评估患者在急性PE期间存在的动脉粥样硬化负担与其长期临床结果之间的关系。Hokusai-VTE是一项III期、随机、双盲、双模拟、非劣效性试验，比较了依度沙班与华法林在急性DVT或PE患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是症状性VTE复发，而安全性终点是重大出血事件。通过这一大规模试验，研究者希望揭示PE患者中动脉粥样硬化负担的临床意义，并探索其对长期预后的影响。

研究纳入了Hokusai-VTE试验中2800名患有急性PE的患者，其中67名（2.4%）存在多血管区域的动脉粥样硬化（即多血管动脉粥样硬化疾病），357名（12.7%）存在单一血管区域的动脉粥样硬化疾病，其余患者则无明显的动脉粥样硬化病史。研究发现，在12个月的随访期内，共有356名患者出现VTE复发，其中包括208例PE复发；52名患者出现重大出血事件，91例死亡。值得注意的是，多血管动脉粥样硬化疾病与VTE复发和PE复发显著相关，而单一血管动脉粥样硬化疾病则与这些结果无明显联系。

在未调整模型中，多血管动脉粥样硬化疾病与重大出血和全因死亡之间也存在一定的关联。然而，随着模型的逐步调整，这种关联性逐渐减弱，最终在调整后的模型中不再具有统计学意义。这可能表明，虽然多血管动脉粥样硬化疾病与出血和死亡风险之间存在某种联系，但这种联系可能受到其他混杂因素的影响。因此，研究者认为，动脉粥样硬化的负担可能对PE患者的长期预后具有一定的预测价值，尤其是在二次预防方面。

研究中使用的分类方法是基于患者在急性PE期间的既往病史，将动脉粥样硬化疾病分为三类：多血管动脉粥样硬化疾病（至少涉及两个血管区域，如冠状动脉、脑血管和外周动脉）、单一血管动脉粥样硬化疾病以及无动脉粥样硬化病史。这种方法不仅简单明了，而且能够反映患者整体的血管健康状况。通过这种方式，研究者能够评估不同血管区域的动脉粥样硬化对PE患者预后的影响。

研究结果表明，多血管动脉粥样硬化疾病与VTE复发和PE复发之间的风险比（HR）分别为1.91（95% CI, 1.05–3.49）和2.06（95% CI, 1.03–4.16），说明其对这两种不良事件的发生具有显著的预测作用。相比之下，单一血管动脉粥样硬化疾病与VTE复发或PE复发之间没有显著关联。然而，在未调整模型中，单一血管动脉粥样硬化疾病与重大出血和全因死亡之间仍存在一定的关联性，但随着模型的调整，这种关联性逐渐减弱。

此外，研究还进行了敏感性分析，以验证数据的可靠性和结论的稳健性。第一项敏感性分析假设未报告血管疾病意味着没有血管疾病，从而排除了155名患者（占样本的5.5%）。结果表明，这种排除对主要分析结果的影响不大，说明模型的稳定性较高。第二项敏感性分析则将VTE事件分为诱发性和非诱发性，结果显示多血管动脉粥样硬化疾病与非诱发性VTE复发之间存在显著关联，但这种关联在多变量调整后有所减弱。

研究者指出，动脉粥样硬化与VTE之间的关系可能涉及多种共同的风险因素和病理生理机制。例如，内皮损伤、代谢紊乱、系统性炎症和高凝状态等都可能在动脉粥样硬化和静脉血栓形成之间起到桥梁作用。这些共同因素不仅增加了血栓形成的风险，还可能加重患者的病情，影响治疗效果。因此，研究者认为，综合评估患者的动脉和静脉血管健康状况对于优化心血管风险管理和提高PE患者的长期预后具有重要意义。

值得注意的是，尽管研究中使用了多变量调整模型，但该分析并非试验的主要目的，因此可能存在一定的局限性。首先，多血管动脉粥样硬化疾病的定义仅基于既往的医疗诊断，可能无法全面反映患者实际的动脉粥样硬化负担，特别是那些尚未被诊断的亚临床动脉粥样硬化。然而，这种定义方式确保了研究结果的临床相关性，因为医生在治疗PE患者时通常依赖于既往病史来评估患者的血管健康状况。其次，由于研究设计中未明确要求对所有PE患者进行下肢静脉超声检查，因此可能低估了同时存在的深静脉血栓（DVT）的比例。最后，某些关联性在多变量调整后减弱，这可能与研究中事件数量较少、统计效力不足有关。例如，重大出血事件的数量较少，使得其与动脉粥样硬化负担之间的关联性难以在调整模型中得到充分验证。

尽管如此，研究结果仍为临床实践提供了重要的参考价值。首先，多血管动脉粥样硬化疾病与PE复发和VTE复发之间的显著关联表明，医生在评估PE患者的长期预后时，应考虑其既往的动脉粥样硬化病史。其次，研究结果强调了优化心血管风险管理的重要性，特别是在PE患者的随访过程中。由于这些患者通常已经存在动脉粥样硬化病史，因此在制定治疗方案时，应综合考虑其既往的动脉疾病治疗和风险因素管理。最后，研究结果还提示，针对PE患者的长期管理，应采取更加全面的策略，不仅关注血栓的预防，还应重视对动脉粥样硬化的干预，以降低整体心血管风险。

从临床角度来看，这一研究结果具有重要的指导意义。首先，它强调了在PE患者中，动脉粥样硬化负担的评估应成为长期管理的重要组成部分。其次，研究结果表明，针对动脉粥样硬化的干预措施可能对PE患者的预后产生积极影响，因此，未来的临床研究应进一步探索这一领域的潜在价值。此外，研究还指出，多血管动脉粥样硬化疾病可能与多种不良事件的发生相关，这提示医生在制定个体化治疗方案时，应充分考虑患者的多器官受累情况，以实现更全面的风险管理。

在实际应用中，医生可以通过对患者既往病史的评估，识别出那些存在多血管动脉粥样硬化疾病的人群，并采取相应的预防措施。例如，对于这些患者，可以考虑更长的抗凝治疗时间、更严格的出血风险评估，以及更积极的动脉粥样硬化干预措施。同时，医生还应关注患者的代谢状态、血压控制、血糖管理等，以降低其发生VTE复发和出血的风险。

此外，研究还指出，某些非药物因素，如患者依从性、健康教育水平和医疗资源可及性，可能对PE患者的预后产生重要影响。因此，在临床实践中，除了关注患者的生理指标外，还应加强对其心理状态和功能状况的评估，以全面了解其整体健康状况。这可能有助于制定更加个性化的治疗方案，提高患者的治疗依从性和生活质量。

综上所述，这项研究揭示了动脉粥样硬化负担与PE患者长期预后之间的复杂关系。尽管某些关联性在多变量调整后减弱，但多血管动脉粥样硬化疾病与VTE复发和PE复发之间的显著联系表明，这一指标在PE患者的预后评估中具有重要的参考价值。因此，未来的临床实践和研究应更加重视对动脉粥样硬化的评估和管理，以实现更全面的患者风险控制和治疗优化。这不仅有助于改善PE患者的短期治疗效果，还可能对其长期生存和生活质量产生积极影响。