Cerebrolysin通过调控线粒体功能与CREB/PGC-1α通路改善氯胺酮诱导的焦虑及认知障碍

《Molecular Brain》：Cerebrolysin ameliorates ketamine-mediated anxiety and cognitive impairments via modulation of mitochondrial function and CREB/PGC-1α pathway

本研究针对精神分裂症（SCZ）中认知缺陷和焦虑样行为缺乏有效治疗手段的难题，探讨了神经保护剂Cerebrolysin（CBL）通过调控CREB/PGC-1α信号通路及线粒体功能的作用机制。研究人员通过氯胺酮诱导的小鼠SCZ模型发现，CBL治疗可显著逆转认知功能障碍和焦虑样行为，同时提高海马区ATP水平、降低活性氧（ROS）生成，并上调p-CREB、CREB及PGC-1α蛋白表达。该研究为精神分裂症阴性症状及认知障碍的靶向治疗提供了新的实验依据。

　　

精神分裂症是一种复杂且严重的精神疾病，全球约有1%的人口受其影响。患者不仅表现出幻觉、妄想等阳性症状，还常伴有情感淡漠、社交退缩等阴性症状以及显著的认知功能障碍。尽管现有抗精神病药物对阳性症状有一定疗效，但对认知缺陷和焦虑等症状的改善效果有限，这成为临床治疗的难点。近年来，越来越多的证据表明，线粒体功能障碍在精神分裂症的发病机制中扮演关键角色。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能低下被认为是精神分裂症的核心病理机制之一，而氯胺酮作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，被广泛用于模拟该疾病的动物模型。

在这一背景下，Hosseini等人聚焦于一种具有神经保护作用的药物——Cerebrolysin（CBL）。CBL是一种从猪脑中提取的低分子量神经肽混合物，能够模拟脑源性神经营养因子（BDNF）等多种神经营养因子的作用，并已在中风、帕金森病等多种神经系统疾病中显示出疗效。然而，CBL在精神分裂症，特别是其对认知和焦虑样行为的作用机制尚不明确。研究团队假设CBL可能通过调控线粒体功能及其关键调控通路——CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白）/PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）通路，改善氯胺酮诱导的精神分裂症样行为。

为验证这一假设，研究人员将30只雄性BALB/c小鼠随机分为对照组、氯胺酮组和氯胺酮+CBL组。氯胺酮以20 mg/kg的剂量连续14天腹腔注射以建立精神分裂症模型，CBL（2.5 mL/kg）则从第8天开始干预，持续7天。通过新物体识别（NOR）实验和高架十字迷宫（EPM）测试分别评估小鼠的认知记忆和焦虑样行为。实验结束后，取海马组织检测线粒体功能指标（ATP含量和ROS水平），并利用Western blot技术分析CREB、p-CREB及PGC-1α的蛋白表达。

在技术方法方面，作者主要采用了行为学测试（新物体识别和高架十字迷宫）、分子生物学技术（Western blot分析海马组织中CREB、p-CREB和PGC-1α蛋白表达）以及生化分析（通过DCFDA荧光探针法检测活性氧ROS水平，使用商业ATP检测试剂盒测定海马组织ATP含量）。所有数据均以GraphPad Prism 9软件进行统计分析，组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验。

NOR测试结果

在训练阶段，各组小鼠对物体的探索时间无显著差异。而在保留阶段，对照组和CBL治疗组小鼠对新物体的探索时间显著长于熟悉物体，而氯胺酮组小鼠未表现出这种偏好。歧视指数（DI）分析显示，氯胺酮显著降低了DI值，而CBL治疗使其明显回升，说明CBL能够逆转氯胺酮诱导的认知记忆损伤。

EPM测试结果

氯胺酮组小鼠在开臂停留时间（OAT）和进入开臂次数（OAE）均显著少于对照组，表明焦虑样行为增强。CBL治疗后，这两项指标均得到显著改善，提示CBL具有抗焦虑作用。

ROS和ATP水平

氯胺酮处理导致海马组织中ROS水平升高，ATP含量下降，表明确存在线粒体功能障碍。CBL治疗则显著降低了ROS水平，并提高了ATP含量，表明确CBL能改善线粒体能量代谢和氧化应激状态。

PGC-1α、CREB和p-CREB蛋白表达

Western blot结果显示，氯胺酮组小鼠海马组织中PGC-1α、CREB及p-CREB的蛋白表达均显著下调，而CBL治疗能够上调这些关键蛋白的表达，提示CBL可能通过激活CREB/PGC-1α通路发挥神经保护作用。

综合以上结果，本研究得出结论：CBL通过上调CREB/PGC-1α通路、改善线粒体功能，从而缓解氯胺酮诱导的认知缺陷和焦虑样行为。这一发现不仅深化了对精神分裂症病理机制的理解，也为开发针对该疾病认知和情感症状的新疗法提供了实验依据。尽管研究存在样本量有限、未纳入雌性动物等局限性，但其结果为进一步探索CBL在精神分裂症治疗中的潜力奠定了重要基础。该论文发表于《Molecular Brain》，为精神分裂症的神经保护治疗策略提供了新的研究方向。